第一节　H 2受体拮抗剂

在20个世纪50年代，人们已经发现组胺可以刺激胃酸的分泌。但当时上市的所有抗组胺药物（H1受体拮抗剂）却不能减少胃酸的分泌。在60年代，英国药理学家James Black认为胃部的组胺受体与引起变态反应疾病的组胺受体属于不同的亚型，将胃部组胺受体定为H2受体。这个受体亚型的拮抗剂能抑制胃酸分泌，可能用于胃溃疡的治疗。Black等领导的研究小组，从1964年开始了寻找H2受体拮抗剂（H2 Receptor Antagonists）的研究，运用合理药物设计原理，成功得到H2受体拮抗剂。

鉴于在已有的天然产物或合成化合物中，没有发现可以作为H2受体拮抗剂的模型结构。Black小组的研究从组胺分子的结构改造开始。在前期4年的实验中，合成了200余个组胺的衍生物，进行药理筛选，未曾得到H2受体拮抗剂。以后改进了药理试验方法，增加检验灵敏度，能排除干扰，终于在筛选过的化合物分子中发现了Nα-胍基组胺（Nα-guanylhistamine）。该化合物具有微弱的抑制组胺刺激胃酸分泌的作用，使得成为先导化合物。

同时还得到Nα-胍基组胺胍基的电子等排体硫脲的衍生物（10-1），和一个用刚性环连接的衍生物（10-2）。前者的抗组胺活性较Nα-胍基组胺稍强，而后者较弱。这表明在这些化合物的作用中咪唑侧链的柔性是重要的。但是，随后得到若干个化合物只是H2受体的部分激动剂，而不是拮抗剂。

研究者认为组胺的咪唑环是与组胺受体结合不可缺少的部分；激动剂的侧链在生理pH时，应具有类似组胺的可离子化和正电荷氨基。而对拮抗剂来说，则需保留咪唑环，使之能与受体结合，但侧链应减少正电荷。经过若干次的结构修饰，得到硫脲的衍生物SKF-91581。其后发现在咪唑环与硫脲基团间增长一个亚甲基，硫脲的氨基上增加一个甲基抗组胺的效果较好，称为布立马胺（Burimamide），为组胺受体的竞争性拮抗剂，无激动作用。在鼠、猫、狗等动物实验中及人体中观察到布立马胺对组胺刺激分泌胃酸的抑制作用。布立马胺是人类得到的第一个H2受体拮抗剂，同时证实了H2受体的存在。

在生理pH条件下，布立马胺存在阳离子和两个不带电荷的［1，4］和［1，5］互变异构体（分子数为40%），［1，4］互变异构体最少。而组胺的主要质点是［1，4］互变异构体（近80%），阳离子只占少部分（约3%）。两者占优势的质点各不相同。

比较布立马胺和组胺在生理pH时，咪唑环的组成形式，即［1，4］、［1，5］异构体和阳离子数量的多少。提出拮抗剂的活性质点应与主要组胺的相同，既［1，4］互变异构体与受体的结合作用最增强。

组胺各种互变异构体的比例是受侧链R的电性效影响。当R是给电子基时，［1，5］异构体的量增加；而R是吸电子基时，则［1，4］异构体较多。

而阳离子的组分含量与分子咪唑环的pKa和溶液的pH有关。咪唑的pKa为6.80，组胺中咪唑的pKa为5.90，实测在生理pH时，组胺的离子态含量仅占3%，其［1，4］异构体为80%左右；布立马胺中咪唑环的pKa为7.25，离子态约占40%，主要的存在形式为［1，5］异构体。

研究者认为，为了使布立马胺的咪唑环的优势构象与组胺咪唑环的优势构象相同，即［1，4］异构体为主，需要使侧链具有吸电子性质，即在侧链上连接电负性较大的原子或基团。考虑到合成的方便，将侧链上的第2个亚甲基换成电负性较强的电子等排体—S—，得到硫代布立马胺，实测pKa值为6.25，咪唑环的主要存在形式为［1，4］异构体。试验结果表明，对H2受体的抑制活性比布立马胺高了3倍。

另一方面，早期的研究曾发现4-甲基组胺是较组胺更强的H2受体激动剂，4-位甲基是一个给电子基，影响邻位的氮原子，于是试着在硫代布立马胺的结构上接上4-甲基，得到甲硫米特（metiamide）。甲硫米特的咪唑环的pKa与组胺相同，表明其环上4位侧链的吸电子效应与3位甲基的给电子效应相互抵消，离子态的数量也和组胺相同。药理实验结果表明其活性比布立马胺强8～9倍。

甲硫米特成了第一个进入临床试验的H2受体拮抗剂。虽然经700个溃疡病例的临床研究，发现可明显缓解症状和提高治愈率。但是因出现了少数几例粒细胞减少的副反应。停止了甲硫米特的临床试验。

研究者认为侧链上硫脲的硫原子可能是导致这一副反应产生的结构因素。采用电子等排体理论，用氰基胍替代硫脲得到西咪替丁（Cimetidine），经临床研究，得到了令人满意的疗效，迅速在世界各家上市，随后相继出现了含呋喃环的雷尼替丁，含噻唑环的法莫替丁、尼扎替丁，含哌啶甲苯的罗沙替丁等H2受体拮抗剂。H2受体拮抗剂成了溃疡病治疗的重要药物。

H2受体拮抗剂都有类似西咪替丁的结构，其主要区别在于所含杂环不同，故按其所含杂环分成咪唑类、呋喃类、噻唑类和哌啶甲苯类。