一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂

在肝脏，胆固醇的生物合成是以乙酰辅酶A为起始原料，经两步反应得到3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzyme A，简称羟甲戊二酰辅酶A或HMG-CoA），再在HMG-CoA还原酶催化下转换成3，5-二羟基-3-甲基戊酸（Mevalonate，简称甲羟戊酸），再经数步反应可合成胆固醇。

HMG-CoA还原酶为胆固醇合成过程中的限速酶，因此，可通过抑制该酶达到调节胆固醇合成的目的。他汀类药物对HMG-CoA还原酶具有高度亲和力，可竞争性地抑制HMG-CoA还原酶的活性，从而阻断HMG-CoA向甲羟戊酸的转化，使肝脏合成的胆固醇明显减少。

HMG-CoA还原酶抑制剂（简称他汀类药物）在20世纪80年代问世，因对原发性高胆固醇酯血症的疗效确切，明显降低冠心病的发病率和死亡率，无严重不良反应，受到人们的重视。

HMG-CoA还原酶抑制剂的代表药物有最初从微生物发酵得到的洛伐他汀（Lovastatin），以及在其基础上半合成的辛伐他汀（Simvastatin）和普伐他汀钠（Pravastatin Sodium）。

氟伐他汀钠（Fluvastatin Sodium）、阿托伐他汀钙（Atorvastatin Calcium）、瑞舒伐他汀钙（Rosuvastatin Calcium）和匹伐他汀钙（Pitavastatin Calcium）是全合成的他汀类药物。这四个药物的结构较为简单，无多个手性中心的氢化萘环，便于合成。

1976年，从两个不同的青霉菌属分离得到一种真菌代谢物，并命名为美伐他汀（Mevastatin），这是第一个被发现的HMG-CoA还原酶的竞争性抑制剂。几年后，从红曲霉菌（Monascus rubber）和土曲霉菌（Aspergillusterreus）中分离得到洛伐他汀，其与美伐他汀在结构上的差异仅在于氢化萘环上的6'-甲基。美伐他汀和洛伐他汀分子中的羟基内酯结构与HMG-CoA还原酶的四面体结构十分相似，因而可与HMG-CoA还原酶紧密结合。由于副作用，美伐他汀未能在临床使用，而洛伐他汀于1987年被FDA批准成为第一个上市的HMG-CoA还原酶抑制剂。

以美伐他汀和洛伐他汀为先导化合物，通过结构修饰，发现了辛伐他汀和普伐他汀。辛伐他汀临床上用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症，也可用于冠心病和缺血性脑卒中的防治。普伐他汀比辛伐他汀和洛伐他汀具有更大的亲水性，因而难以进入亲脂性细胞，主要进入肝细胞，副作用较少。临床上用于治疗高脂血症、家族性高胆固醇血症。

天然来源的他汀类药物结构复杂，含有多个手性中心，合成难度大。利用骨架迁跃（Scaffold Hopping）方法，保持二羟基戊酸的药效片段不变，将洛伐他汀分子中的氢化萘环用芳香杂环替代，发现了氟伐他汀钠、阿托伐他汀钙、瑞舒伐他汀钙和匹伐他汀钙等全合成的他汀类药物。极大拓展了他汀类药物的临床使用。分子模拟表明，这些药物都以相同的方式与HMG-CoA还原酶结合。该酶具有柔性构象，杂乱性的结合腔，可容纳不同骨架的他汀类药物。

氟伐他汀钠是第一个通过全合成得到的他汀类药物。阿托伐他汀钙分子中的刚性部分改成了多取代的吡咯环。临床上用于各型高胆固醇血症和混合型高脂血症；也可用于冠心病和脑卒中的防治。本品可降低心血管病的总死亡率。亦适用于心肌梗死后不稳定性心绞痛及血管重建术后。瑞舒伐他汀钙分子中的刚性部分改成了多取代的嘧啶环。临床上用于原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常症。匹伐他汀钙分子中的刚性部分改成了多取代的喹啉环。本品具有显著降低LDL效应，作用与阿托伐他汀相似。并且其安全性和耐受性良好。

西立伐他汀（cerivastatin）于1997年上市，虽然其降血脂作用较好，但由于引起横纹肌溶解的副作用而撤出市场的。横纹肌溶解是一种罕见的、严重的会导致死亡病症。实际上，所有他汀类药物可能均有一定程度的横纹肌溶解副作用，但西立伐他汀相关病例报告频率明显比其他他汀类药物更频繁。

根据对天然和合成的HMG-CoA还原酶抑制剂的研究，以洛伐他汀为模型，将其构效关系归纳如下：

洛伐他汀（Lovastatin）

化学名为（S）-2-甲基丁酸-（1S，3R，7S，8S，8aR）-1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-［2-［（2R，4R）-4-羟基-6-氧代-2-四氢吡喃基］-乙基］-1-萘酯；（S）-2-methylbutanoic acid-（1S，3R，7S，8S，8aR）-1，2，3，7，8，8a-hexahydro-3，7-dimethyl-8-［2-［（2R，4R）-4-hydroxy-6-oxo-2-tetrahydro pyran-2-yl］ethyl］-1-naphthalenyl ester。

本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末，无臭，无味。在三氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺中易溶，在丙酮中溶解，在乙醇、乙酸乙酯或乙腈中略溶，在水中不溶。本品结构中有8个手性中心，有旋光性，其比旋度［α］+323°（c=0.5，乙腈）。

本品在贮存过程中，其六元内酯环（吡喃环）上的羟基会发生氧化反应，生成二酮吡喃衍生物。本品的水溶液，在酸碱催化下，内酯环可迅速水解，产物为β-羟基酸，较为稳定，也是体内作用的活性形式。

洛伐他汀为无活性的前药。在体内其内酯环水解为β-羟基酸衍生物后可有效抑制HMG-CoA还原酶。洛伐他汀可产生活性和无活性代谢产物。主要活性代谢物是洛伐他汀的β-羟基酸和3-羟基、3-亚甲基及3-羟基甲基衍生物，这些活性代谢物的活性比洛伐他汀略低，当3-羟基洛伐他汀进一步重排为6-羟基代谢物后，则失去活性。这些代谢物都存在内酯环结构和羟基酸结构两种形式。

本品口服吸收良好，但在空腹时吸收减少30%，本品及β-羟基酸代谢物的蛋白结合率高达95%，达峰时间为2～4小时，t1/21～2小时。洛伐他汀代谢物主要随胆汁排出。

洛伐他汀可竞争性抑制HMG-GoA还原酶，选择性高，能显著降低LDL水平，并能提高血浆中HDL水平。临床上用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症。也可用于缺血性脑卒中的防治。

氟伐他汀（Fluvastatin）

化学名为（±）（3R*，5S*，6E）-7-［3-（4-氟苯基）-1-（1-甲基乙基）吲哚-2-基］-3，5-二羟基-6-庚烯酸钠盐；sodium（±）-（3R*，5S*，6E）-7-［3-（p-fluorophenyl）-1-isopropylindol-2-yl］-3，5-dihydroxy-6-heptenoate。

本品为白色至淡黄色粉末；有吸湿性，对光敏感。在水、甲醇或乙醇中易溶，1%水溶液的pH值8.0～10.0。

本品分子中有两个手性碳，临床上使用（3R，5S）异构体。

本品口服吸收迅速而完全，食物对吸收的影响不显著，本品在肝脏主要经细胞色素P450的同工酶CYP2C9代谢，少量经CYP3A4代谢。绝对生物利用度24%，蛋白结合率98%，90%经粪便消除，6%经肾消除。

本品用于饮食治疗未能完全控制的原发性高胆固醇血症和原发性混合型血脂异常。与烟酸类联合使用特别适于难治性高胆固醇血症，与贝特类药物联用也可显著提高疗效。