一、硝酸酯类

硝酸酯类是最早应用于临床的抗心绞痛药物，已有约150余年的历史。但直到20世纪80年代才阐明其作用机制为释放一氧化氮（NO，血管舒张因子），从而扩张冠状动脉。药物的作用以扩张静脉为主，降低心肌耗氧量，从而缓解心绞痛症状，适用于各型心绞痛。尽管随着钙通道阻滞剂和β-受体拮抗剂的发展，使心绞痛的治疗有了更多的选择，但硝酸酯类仍为治疗心绞痛的可靠药物。

目前在临床上使用的硝酸酯类抗心绞痛药物有10余种。代表药物主要有硝酸甘油（Glyceryl Trinitrate）、丁四硝酯（Eritrityl Tetranitrate）、戊四硝酯（Pentaerithrityl Tetranitrate）、硝酸异山梨醇酯（Isosorbide Dinitrate）及其代谢产物单硝酸异山梨醇酯（Isosorbide Mononitrate）。除了有机硝酸酯类外，还有吗多明（Molstdomine）和硝普钠（Sodium Nitroprusside）等。

硝酸酯类属于NO供体药物，它们在体内通过生物转化可生成NO，NO具有高度的脂溶性，能通过细胞膜，激活鸟苷酸环化酶，使细胞内cGMP的含量升高，激活cGMP依赖性的蛋白激酶，引起相应底物磷酸化状态的改变，导致肌凝蛋白轻链去磷酸化。去磷酸化的肌凝蛋白不能在平滑肌收缩过程发挥正常作用，导致血管平滑肌松弛、血管扩张（图9-1）。

图9-1　NO供体的作用机制

硝酸酯类药物易经黏膜或皮肤吸收，口服吸收较好，但经肝脏首过效应后大部分已被代谢，因此血药浓度极低。其药物代谢动力学特点是吸收快，起效快。本类药物在肝脏被谷胱甘肽、有机硝酸酯还原酶降解，脱去硝基成为硝酸盐而失效，并与葡萄糖醛酸结合，主要经肾排泄，其次为胆汁排泄。

硝酸酯类药物最常见的不良反应为头痛，偶见口干、恶心、面部潮红、头晕、低血压、皮肤过敏等。

硝酸酯类药物连续使用易产生耐受性，给予硫化物还原剂能反转这一耐受现象，这是因为硝酸酯类药物在体内需被还原成亚硝酸酯类才能释放出NO。连续使用硝酸酯类药物后，组织内巯基被耗竭，不能将硝酸酯还原为亚硝酸酯；此时使用硝酸酯类药物无效，但应用亚硝酸酯类仍有效。若在使用硝酸酯类药物的同时，给予1，4-二巯基-2，3-丁二醇，就不易产生耐药性。

吗多明属于亚胺类化合物，其作用与硝酸酯类相似。舌下含服1mg，2～4分钟起效，可阻止心绞痛发作。口服一次，作用可持续6～7小时。副作用包括头痛、头胀、脸部发热感等。

硝酸甘油（Glyceryl Trinitrate）

化学名为1，2，3-丙三醇三硝酸酯；1，2，3-propanetriol trinitrate。又名三硝酸甘油酯。

本品为浅黄色、无臭、带甜味的油状液体，bp.145℃。在低温条件下可凝固成为两种固体形式，一种为稳定的双棱形晶体，mp.13.2℃；另一种为不稳定的三斜晶形，mp.2.2℃，可转变为稳定的晶型。本品在乙醇中溶解，能与丙酮、乙醚、冰乙酸、乙酸乙酯、苯、三氯甲烷和苯酚混溶，在水中略溶，有挥发性，能吸收空气中的水分子成塑胶状。本品在遇热或撞击下易发生爆炸。为了便于运输，本品常以乙醇溶液的形式保存。

硝酸甘油在中性和弱酸性条件下相对稳定，在碱性条件下迅速水解。如加入KOH试液加热生成甘油，加入硫酸氢钾加热，可生成恶臭的丙烯醛气体，用于鉴别。

本品在体内逐渐代谢生成1，2-甘油二硝酸酯，1，3-甘油二硝酸酯，甘油单硝酸酯和甘油，这些代谢物均可经尿和胆汁排出体外。

硝酸甘油直接松弛血管平滑肌，特别是小血管平滑肌，使全身血管扩张，外周阻力减少，静脉回心血量减少，心排血量降低，心脏负荷减轻，心肌耗氧减少，从而缓解心绞痛。本品用于治疗或预防心绞痛；也可作为扩血管药用于治疗充血性心力衰竭。本品经口腔黏膜吸收迅速，1～2分钟起效，作用时间30分钟。心绞痛发作时将含片在舌下含化即可。

由于NO是介导肛门内括约肌松弛的重要神经介质之一，因此，硝酸甘油软膏已成功用于治疗肛裂。肛管内涂擦硝酸甘油软膏对急、慢性肛裂均显示良好的治疗效果。

常见的不良反应为头痛、头晕，也可出现体位性低血压；长期连续服用，可产生耐受性。

硝酸异山梨酯（Isosorbide Dinitrate）

化学名为1，4：3，6-二脱水-D-山梨醇-2，5-二硝酸酯；［1，4：3，6-dianhydro-D-sorbitol-2，5-dinitrate。又名硝异梨醇，消心痛。

本品为白色结晶性粉末，无臭，mp.68～72℃。在丙酮或三氯甲烷中易溶，在乙醇中略溶，在水中微溶。本品在室温、干燥状态下较稳定，在遇热或撞击下易发生爆炸。在酸、碱性溶液中容易水解。

本品的结晶有稳定型和不稳定型两种，药用为稳定型。不稳定型于30℃放置数天后，可转为稳定型。

本品为血管扩张药，用于缓解和预防心绞痛，也用于充血性心力衰竭。本品有扩张血管平滑肌的作用，效果比硝酸甘油更显著，且持续时间长，能明显地增加冠脉流量，降低血压。本品舌下含服后约3分钟见效，持续1～2小时，t1/245～60分钟，主要用于急性心绞痛发作；本品口服约30分钟见效，持续约4～6小时，t1/24小时，主要用于预防。

由于首过效应大，本品口服经胃肠道和肝脏时多数被代谢，本品口服的生物利用度较低。进入体内的硝酸异山梨酯很快被代谢为2-单硝酸异山梨酯和5-单硝酸异山梨酯。代谢产物单硝酸异山梨酯也具有抗心绞痛作用，且生物利用度高。单硝酸异山梨酯的水溶性增加，不易透过血脑屏障，因而头痛等副作用降低，已成为常用的抗心绞痛药物。

常见的不良反应为头晕，面部潮红、灼热，恶心等；长期服用可产生药物耐受性，与其他硝酸酯有交叉耐药性。

本品的合成以山梨醇为原料，在硫酸的作用下脱水得到异山梨醇，再用硝酸酯化制得。