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药物化学
1.8.2.1.2 二、磷酸二酯酶抑制剂
二、磷酸二酯酶抑制剂

磷酸二酯酶(Phosphodiesterase,PDE)能催化cAMP分解,降低心肌细胞内cAMP水平。在目前已经发现的7种同工酶中,位于细胞膜的PDE-Ⅲ型活性高、选择性强,为心肌细胞降解cAMP的主要亚型。抑制PDE-Ⅲ的活性,将明显减少cAMP的降解,提高心肌细胞内cAMP水平,激活多种蛋白酶,使心肌膜上钙通道开放,Ca2+内流,增强心肌收缩力。

磷酸二酯酶抑制剂(Phosphodiesterase inhibitors,PDEI)是一类新型的正性肌力药物,代表药物有吡啶酮类衍生物氨力农(Amrinone)和米力农(Milrinone),咪唑酮类衍生物依洛昔酮(Enoximone)。

1978年,氨力农作为磷酸二酯酶抑制剂第一次在临床上使用。此类药物对心脏有正性肌力作用,对血管平滑肌和支气管平滑肌有松弛作用,对血小板聚集有抑制作用,并能增加心排出量,减轻前后负荷,缓解CHF症状。主要用于对强心苷、利尿剂和血管扩张治疗无效的严重心力衰竭。氨力农的副作用较多,主要有血小板下降、肝酶异常、心律失常及严重低血压等,现已很少使用。米力农是氨力农的同系物,对PDE-Ⅲ选择性更高,强心活性为氨力农的10~20倍,不良反应较少,且口服有效,但仍有致心律失常作用。米力农适用于洋地黄不显效的充血性心衰病人,短期静注。

依洛昔酮(Enoximone)为PDE-Ⅲ的强效选择性抑制剂。本品长期口服可增加心衰病人的死亡率,因此,目前主要是短期静注。依洛昔酮的血浆蛋白结合率约85%,消除半衰期变化较大,健康志愿者t1/21~4小时,心衰病人t1/23~8小时,甚至更长。本品在肝中代谢,并主要以代谢产物的形式经尿排泄。