三、Na +-Cl -协转运抑制剂

本类药也作用于髓袢升支。通过抑制Na+-Cl-协转运，使原尿Na+重吸收减少而发挥利尿作用，又称Na+-Cl-协转运抑制剂。其代表药物氯噻嗪等是从磺胺类碳酸酐酶抑制剂的研究中得到的，但其利尿作用主要是促进NaCl的排泄，而不是依赖碳酸酐酶的的作用。本类药物属于中效利尿药。

临床使用的Na+-Cl-协转运抑制剂有二十余个。大部分药物分子中含有苯并噻嗪核，如氯噻嗪（Chlorothiazide）和氢氯噻嗪（Hydrochlorothiazide）等，因此又被称为苯并噻嗪类利尿药物。以氯噻嗪和氢氯噻嗪为先导化合物，开发出许多苯并噻嗪类利尿药物，临床常用的有氢氟噻嗪（Hydroflumethiazide）、泊利噻嗪（Polythiazide）、苄氟噻嗪（Bendroflumethiazide）、苄噻嗪（Benzthiazide）、三氯噻嗪（Trichlormethiazide）、甲氯噻嗪（Methyclothiazide）等。

除了苯并噻嗪类外，还开发了一些非苯并噻嗪类中效利尿药，代表药物有美托拉宗（Metolazone）、吲达帕胺（Indapamide）和氯噻酮（Chlortalidone）。美托拉宗为苯并噻嗪分子中的砜基被羰基置换的产物，其利尿作用持续时间为12～24小时。吲达帕胺分子中含有磺酰氨基但不含有噻嗪环，在胃肠道中被迅速吸收，作用时间为14～18小时，具有松弛血管平滑肌的作用，临床上用于治疗高血压、充血性心力衰竭时的水钠潴留引起的浮肿。氯噻酮分子中也含有磺酰氨基，能增加Na+、Cl-的排泄，在较大剂量时可增加K+和HCO3-的排出量。为长效利尿降压药，作用持续48～72小时。

以氢氯噻嗪为原型，对噻嗪类利尿药的构效关系总结如下：

氢氯噻嗪（Hydrochlorothiazide）

化学名为6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物；6-chloro-3，4-dihydro-2H-1，2，4-benzothiadiazine-7-sulphonamide-1，1-dioxide。又名双氢氯噻嗪，双氢克尿塞。

本品为白色结晶性粉末；无臭，味微苦。在丙酮中溶解，在乙醇中微溶，在水中不溶。本品含两个磺酰氨基，联结在磺酰氨基氮上的氢原子，具弱酸性，pKa分别为7.0和9.2。2位氮上氢的酸性较强。本品在氢氧化钠溶液中溶解，成钠盐后可制成注射液。本品晶体在室温下贮存五年，未见明显降解。

本品口服后吸收良好，约2小时起作用，达峰时间为4小时，作用持续时间为6～12小时，半衰期为15小时。在体内不经代谢降解，主要以原药由尿排泄。

本品能抑制肾小管对Na+、Cl-的重吸收，从而促进肾脏对氯化钠的排泄。临床上用于治疗水肿性疾病。本品常与其他降压药合用以增强疗效。对轻、中度高血压，单独使用即可有效。大剂量或长期使用时，应与氯化钾同服，以避免血钾过低。

本品的合成是以3-氯苯胺为原料，经氯磺化反应得4-氨基-6-氯-1，3-苯二磺酰氯，随后与氨反应制得4-氨基-6-氯-1，3-苯二磺酰胺，再与等摩尔的甲醛缩合即得。