四、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

血管紧张素Ⅱ（Angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ）受体拮抗剂的研究始于20世纪70年代，早期的研究以天然激动剂类似物为主，以肌丙抗增压素八肽为其原型化合物。肌丙抗增压素以及其他肽类似物具有降低血压的功能，但这些肽类化合物的口服吸收差，并且还显示部分激动活性。随后的研究方向主要转向肽拟似物方面。

1982年研究发现以S-8308为代表的咪唑-5-乙酸类似物具有抗高血压作用，其作用机制为特异性阻断Ang Ⅱ受体。通过计算机分子叠合法模型找到了S-8308与Ang Ⅱ的三个共同的结构特征，S-8308的离子化羧基与Ang Ⅱ的C-端羧基相对应；S-8308的咪唑环与His6残基的咪唑侧链相对应；S-8308的正丁基与Ile5烃基侧链相对应。

为提高S-8308的脂溶性以及与受体的结合力，对其进行了大量的结构改造，发现了对Ang Ⅱ受体有高度亲和力并有口服活性的氯沙坦（Losartan）。

Ang Ⅱ受体至少存在两种亚型，即AT1受体和AT2受体。AT1受体存在于大脑、神经元、血管、肾、肝、肾上腺、心肌等组织，调节因血管紧张素Ⅱ所致的心血管、肾以及CNS效应。血管紧张素Ⅱ的心血管作用主要是通过AT1受体来介导的。

现有的Ang Ⅱ受体拮抗剂（Angiotensin Ⅱ　Receotor Antagonists）均为选择性AT1受体拮抗剂，因此能阻断经AT1受体介导的Ang Ⅱ的病理生理作用。与ACEI不同，AngⅡ受体拮抗剂不升高缓激肽水平，从而减少了咳嗽和血管性水肿的发生率。

氯沙坦为第一个上市的Ang Ⅱ受体拮抗剂，通过对氯沙坦的结构改造或修饰得到了一系列Ang Ⅱ受体拮抗剂，如联苯四唑类的缬沙坦（Valsartan）、厄贝沙坦（Irbesartan）、坎地沙坦酯（Candesartan Cilexetil）和奥美沙坦（Olmesartan），联苯羧酸类的替米沙坦（Telmisartan）以及非联苯类的依普沙坦（Eprosartan）。

缬沙坦是第一个不含咪唑环的AngⅡ受体拮抗剂，其作用比氯沙坦强，缬沙坦的酰胺基与氯沙坦的咪唑环上的氮是电子等排体，能与受体形成氢键。厄贝沙坦为一螺环化合物，虽然缺乏氯沙坦中的羟基，但与受体的亲和力却是氯沙坦的10倍，其原因可能是羰基的氢键或离子偶极结合能模拟氯沙坦中的羟基与受体的相互作用，而螺环能提高与受体的疏水结合能力。坎地沙坦酯和替米沙坦均含有苯并咪唑环，提高了与受体的疏水结合能力并提高药效。坎地沙坦酯是一个前药，在体内迅速代谢成活性型的坎地沙坦。

AngⅡ受体拮抗剂具有良好的耐受性，副作用比ACEI少，特别是干咳和血管水肿等的副作用明显较轻。由于Ang Ⅱ受体拮抗剂与AngⅡ受体的特异性作用，此类药物不影响缓激肽和前列腺素的水平。

以氯沙坦为模型化合物，对Ang Ⅱ受体拮抗剂的构效关系总结如下：

氯沙坦（Losartan）

化学名为2-丁基-4-氯-1-［4-（2-1H-四唑-5-基苯基）苄基］-1H-咪唑-5-甲醇；2-butyl-4-chloro-1-［p-（o-1H-tetrazol-5-ylphenyl）benzyl］imidazole-5-methanol。

本品为白色至类白色粉末，在水或乙醇中溶解，在三氯甲烷中极微溶解，mp.182～185℃。本品的四唑结构呈酸性，为中等强度的酸，其pKa5～6，能与钾离子成盐。临床用氯沙坦钾。

本品能特异性拮抗Ang Ⅱ受体的AT1受体亚型，阻断循环和局部组织中Ang Ⅱ所致的动脉血管收缩、交感神经兴奋和压力感受器敏感性增加等效应，强力和持久性地降低血压，使收缩压和舒张压均下降。用于治疗高血压，可单独应用或与其他降压药如利尿药合用。

本品口服迅速被吸收，生物利用度约35%。口服后约14%的氯沙坦被同工酶CYP2C9和CYP3A4氧化形成EXP-3174，EXP-3174为一种非竞争性AT1受体拮抗剂，其作用为氯沙坦的10～14倍，氯沙坦和EXP-3174的血药浓度分别在服药后1小时及3～4小时达到峰值，半衰期分别为2.2小时和6.7小时。氯沙坦及其代谢物都从尿液和粪便中排出。本品的作用由原药与代谢产物共同产生。