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血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）通过抑制ACE活性，有效地阻断AngⅠ向AngⅡ转化，减少缓激肽的水解，导致血管舒张、血容量减少、血压下降。目前已有近二十种ACEI批准上市，基于化学结构可以将本类药物分为含巯基的ACEI、含二羧基的ACEI和含磷酰基的ACEI三大类。

ACEI可用于治疗高血压、充血性心力衰竭（CHF）、左心室功能障碍或肥大（LVD或LVH）、急性心肌梗死以及糖尿病性肾病。在许多情况下，ACEI均可有效控制血压。ACEI可以单独使用，也可以与其他药物联合使用。ACEI特别适用于患有CHF、LVD或糖尿病的高血压病人。ACEI能引起动脉和静脉的扩张，这不仅降低血压，而且对患有减少CHF的病人的前负荷和后负荷都有较好的效果。

ACEI的副作用有血压过低、血钾过多、咳嗽、皮疹、味觉障碍、头痛、头晕、疲劳、恶心、呕吐、痢疾、急性肾衰竭、嗜中性白细胞减少症、蛋白尿以及浮肿等，其中一部分副作用归因于个别药物的特定官能团，而其他副作用则直接与这类药物的作用机制有关。ACEI最主要的副作用是引起干咳，其产生原因是由于在抑制ACE的同时也阻断了缓激肽的分解，增加呼吸道平滑肌分泌前列腺素、慢反应物质以及神经激肽A等刺激咽喉-气道的C受体所致。而皮疹和味觉障碍的高发生率则与卡托普利的巯基有关。

1.含巯基的ACE抑制剂

1965年，Ferreir在巴西一种毒蛇的毒液中发现了一种缓激肽增强因子（Bradykinin Potentiating Factor，BPFs），从BPFs中分离出一种九肽（L-Pyroglutamyl-L-Tryptophyl-L-Prolyl-L-Arginyl-L-Prolyl-L-Glutaminyl-L-Isoleucyl-L-Prolyl-L-Proline），即替普罗肽（Teprotide）。替普罗肽在人体内对ACE具有较强的抑制作用，能有效控制血压，虽然由于其为多肽，口服活性差，其临床价值受到限制，但却为ACEI的重要先导化合物。

由于替普罗肽及具有抑制ACE作用的蛇毒多肽的C-端氨基酸均为脯氨酸，为此，早期设计的ACEI都含有脯氨酸结构。琥珀酰-L-脯氨酸（Succinate-L-Proline）为第一个合成的ACEI，它对ACE有特异性抑制作用，但作用效果仅为替普罗肽的1/500。以其他氨基酸取代脯氨酸得到的衍生物，抑制ACE作用都较弱。在琥珀酰-L-脯氨酸的2位上引入甲基得到D-2-甲基琥珀酰-L-脯氨酸（D-2-Methylsuccinyl-L-proline），其作用仅为替普罗肽的1/300。由于ACE中含有锌离子，用能够与锌离子良好结合的巯基取代得到3-巯基丙酰基-L-脯氨酸（3-Mercaptopropionyl-L-proline），其作用比琥珀酰-L-脯氨酸强100倍，在抑制血管紧张素Ⅱ引起的血管收缩和血管加压的效应是替普罗肽的10～20倍；在其2-位引入甲基得到卡托普利（Captopril），其活性得到进一步的提高，于1981年成为第一个临床应用的ACEI。

化学名为1-（3-巯基-2-D-甲基-1-氧丙基）-L-脯氨酸；1-（3-mercapto-2-D-methyl-1-oxopropyl）-L-proline。又名巯甲丙脯酸。

本品为白色或类白色结晶性粉末，有类似蒜的特臭，味咸。在甲醇、乙醇或三氯甲烷中易溶，在水中溶解。卡托普利有两种晶型：一种为不稳定型，mp.87～88℃；另一种为稳定型，mp.105.2～105.9℃。

本品结构中有两个手性中心，为（S，S）-构型，用无水乙醇溶解后，测得其比旋度为［α］ pagenumber_ebook=187,pagenumber_book=169

=-127.8°；在生产过程中可出现（R，S）-异构体，其比旋度约为+50°。卡托普利具有酸性，其羧酸的pKα1=3.7，其巯基也显示一定弱酸性，pKα2=9.8。

由于巯基的存在，卡托普利易被氧化，能够发生二聚反应而形成二硫键，体内代谢有40%～50%的药物以原药形式排泄，剩下的以二硫聚合体或卡托普利-半胱氨酸二硫化物形式排泄。

本品是血管紧张素转化酶抑制剂的代表药物，具有舒张外周血管，降低醛固酮分泌，影响钠离子的重吸收，降低血容量的作用。使用后无反射性心率加快，不减少脑、肾的血流量，无中枢副作用，无耐受性，停药后也无反跳现象。主要用于治疗高血压，可单独应用或与其他降压药如利尿药合用；也可治疗心力衰竭，可单独应用或与强心药、利尿药合用。其注射剂还可治疗高血压急症。

本品除了ACE抑制剂的一般副作用外，还有两个特殊副作用：皮疹和味觉障碍，这与其分子中含有巯基直接相关。

本品的合成是以硫代乙酸和2-甲基丙烯酸为原料，经加成反应，得到外消旋2-甲基-3-乙酰硫基丙酸，再转化为酰氯后与L-脯氨酸反应生成（R，S）-和（S，S）-乙酰卡托普利，然后与二环己基胺成盐，利用其在硫酸氢钾溶液中的溶解度不同而分离，得到（S，S）-体。碱水解除去乙酰基得到卡托普利。

2.含二羧基的ACEI

二羧基ACEI以羧基和锌离子配位，虽然羧基的配位能力不及巯基，但可以避免巯基引起的副作用。二羧基ACEI的一般结构如下：

二羧基ACEI为三肽底物的类似物，其中C-端（A）和倒数第二末端（B）氨基酸被保留，但第三个氨基酸N-端（C）被羧甲基取代。与卡托普利相似，C-端脯氨酸类似物可提供最佳的ACE抑制活性。当C-端（A）为脯氨酸、R3为甲基（即B为丙氨酸）和R4为苯乙基时，得到了依那普利拉（Enalaprilat），其活性比卡托普利强10倍，但由于其口服吸收差，生物利用度低，将其做成酯类前药，得到依那普利（Enalapril），依那普利是第一个有着良好口服生物利用度的二羧基类ACEI。

当C-端（A）为脯氨酸、R3为CH2CH2CH2CH2NH2（即B为赖氨酸）和R4为苯乙基时，得到赖诺普利（Lisinopril）。在化学结构上，赖诺普利有二个较为特殊的地方。一是碱性赖氨酸基团取代了非极性丙氨酸残基；二是两个羧基没有被酯化，不需要代谢激活。赖诺普利和卡托普利也是当前仅有的两个非前药的ACEI。

临床上常用的其他含二羧基的ACEI还有盐酸喹那普利（Quinapril Hydrochloride）、贝那普利（Benazepril）、雷米普利（Ramipril）、咪达普利（Imidapril）、培哚普利（Perindopril）和西拉普利（Cilazapril）。上述ACEI在结构上与依那普利的主要区别在于C-端连接的不是吡咯啉环（脯氨酸），而是较大的二环或螺环，这些较大的环系使药物与ACE的结合能力增强，也导致药物吸收、排泄、起效、作用持续时间以及剂量不同。这些药物用于治疗高血压时，可单用或与其他降压药如利尿药合用；治疗心力衰竭时，可单用或与强心药、利尿药合用。

化学名为N-［（S）-1-（乙氧羰基）-3-苯丙基］-L-丙氨酰-L-脯氨酸马来酸盐；N-｛N-［（S）-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl］-1-alanyl｝-1-proline hydrogen maleate。又名苯丁酯脯酸。

本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，微有引湿性。在甲醇中易溶，在水中略溶，在乙醇或丙酮中微溶。mp.143～144℃，其中pKα12.97，pK25.35。本品含有三个手性中心，均为S构型。固体状态的马来酸依那普利非常稳定，室温贮存数年不会降解，马来酸依那普利在水溶液中可水解为依那普利拉和吡嗪双酮衍生物。

依那普利拉为一种长效的ACEI，依那普利为其乙酯，是一个前药。经口服给药，依那普利水解代谢为活性型依那普利拉，可治疗原发性高血压。

3.含有膦酰基的ACEI

非巯基ACEI的研究也促进了含磷酰基ACEI的发展，次膦酸能够替代巯基或羧基与锌离子结合。与二羧基的ACEI类似，对C-端疏水环系的结构改造导致了亚膦酸的4-环己基脯氨酸类似物的发展，最终得到了福辛普利拉（Fosinoprilat）。福辛普利拉口服生物利用度不理想，其前药福辛普利（Fosinopril）包含一个酰氧基烷基，具有较好的脂溶性和生物利用度。福辛普利经肠壁和肝的酯酶催化，形成活性的福辛普利拉而发挥作用。福辛普利在体内能经肝和肾双通道代谢而排泄，适用于肝或肾功能不良的病人使用。