三、N胆碱受体拮抗剂

按照对N受体亚型的选择性不同，N受体拮抗剂可以分为N1受体拮抗剂和N2受体拮抗剂两类。

N1受体拮抗剂又称为神经节阻断剂（Ganglioplegic），能选择性的拮抗交感、副交感神经节上的N1受体，阻止乙酰胆碱与受体的结合，从而终止神经冲动的传导，导致血管舒张、血压下降，因此常作为降压药用于高血压危象。

N2受体拮抗剂又称为神经肌肉阻断药（Neuromuscular blocking agents），能拮抗骨骼肌神经肌肉接头处（运动终板）上的N2受体，阻碍神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。临床上作为肌松药用于全麻辅助药。本部分主要讨论此类药物。

神经肌肉阻断剂按作用机制的不同，可分为去极化型（depolarizing）和非去极化型（nondepolarizing）两大类。

去极化型肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，运动终板对乙酰胆碱的反应性下降，从而阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。由于此类肌松药大多不易被乙酰胆碱酯酶分解破坏，因此当用药过量引起中毒反应时，不能用抗胆碱酯酶药解救，如用溴新斯的明进行解救反而会增大毒性反应。但本类中氯琥珀胆碱（Suxamethonium Chloride，又称为司可林）例外，该药起效快（1分钟），易被胆碱酯酶水解失活，作用持续时间短（5分钟），易于控制，因此适用于气管插管术、气管镜、食管镜等短时操作，也可缓解破伤风的肌肉痉挛，还可静滴用作全麻时的辅助药以减少全麻药的用量。

非去极化型肌松药，又称为竞争性肌松药，此类药物能够和乙酰胆碱竞争运动终板上的N2受体，结合后不产生去极化作用激活受体，只是阻断神经冲动的进一步传导，使骨骼肌松弛。当给予溴新斯的明等胆碱酯酶抑制剂后，随着终板膜处乙酰胆碱水平增高，神经肌肉阻断作用可以发生逆转。这使得此类肌松药在使用中容易控制，比较安全，临床使用的肌松药多为此类。

有些肌松药还具有去极化和非去极化双重作用。典型的双相型肌松药如溴己氨胆碱（Hexcarbacholine Bromide），起初发生短时间的去极化，持续几分钟，接着产生较长时间的非去极化肌松作用，此时可用新斯的明拮抗其作用。作用开始比琥珀胆碱缓慢，但较持久，可维持30～40分钟，适用于大手术。但其有抑制呼吸的缺点，不易控制。

非去极化型肌松药按分子结构可分为苄基异喹啉和氨基甾体两大类。

（一）苄基异喹啉类

最早应用于临床的肌松药——右旋氯筒箭毒碱（d-Tubocurarine Chloride）是从南美洲防己科植物Drodendron tomentosum中分离提取得到的苄基异喹啉类生物碱，曾用于治疗震颤麻痹、破伤风、狂犬病等，但鉴于其呼吸肌麻痹的副作用现已少用。

筒箭毒碱分子中存在两个手性中心（a和b），因此有4个立体异构体，而具有活性的右旋氯筒箭毒碱只是其中之一。进一步的构效关系研究表明，双季铵结构的筒箭毒碱比单季铵结构的筒箭毒碱作用要强3倍，而碘二甲箭毒（dimethyltubocurarine iodide）作用强度约为筒箭毒碱的9倍，成为临床常用的肌松药。这说明相隔10～12个原子的双季铵结构为非去极化肌松药的活性所必需。以此结构为基础，人们以筒箭毒碱为先导化合物，设计合成了一系列苄基四氢异喹啉类肌松药。

苯磺酸阿曲库铵（Atracurium Besilate）

化学名为2，2'-［1，5-亚戊基双［氧-（3-氧代-3，1-亚丙基）］］双［1-［（3，4-二甲氧苯基）甲基］-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-甲基异喹啉鎓］二苯磺酸盐；2，2［1，5-pentanediyl bis［oxy（3-oxo-3，1-propanediyl）］］bis［1-［（3，4-dimethoxyphenyl）methyl］-1，2，3，4-tetrahydro-6，7-dimethoxy-2-methylisoquinolinium］dibenzenesulfonate。别名卡肌宁。

本品为具有对称结构的双季铵N2受体阻断剂。药理作用与氯筒箭毒碱相同，作为全身麻醉的辅助药应用于临床。

季铵氮原子α位上吸电子基团酯基的存在，使苯磺酸阿曲库铵在体液中可发生非酶性的Hofmann消除反应，在加速药物代谢的速度同时，因不发生酶促水解而减轻了肝肾的负担。苯磺酸阿曲库铵的非去极化型肌松作用强度约为d-氯筒箭毒碱的1.5倍，起效快（1～2分钟），维持时间短（约0.5小时），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药。

本品易发生Hofmann消除反应以及酸、碱催化的酯水解反应，所以在制备注射液时应调节pH至3.5使其最稳定，并应低温贮藏。

（二）氨基甾体类

人们发现从中非雨林植物中提取分离得到的季铵生物碱Malouetine和Dipyranium具有肌肉松弛作用，作用强度与筒箭毒碱相近，但作用时间较短。基于Malouetine的雄甾烷母核进行的结构改造表明，氨基甾体类N2受体拮抗剂分子结构中应含有2个适当取代的氮原子，并且至少其中1个须是季铵氮原子；在氮原子的邻位应有适当的附加功能性取代基。随后通过结构修饰合成了泮库溴铵（Pancuronium Bromide）等许多神经肌肉阻断剂。

泮库溴铵的肌松作用强于氯筒箭毒碱，起效快，作用时间长，无神经节阻滞作用，不促进组胺释放，治疗剂量时对心血管系统影响较小。而且虽为雄甾烷衍生物，却无雄性激素作用。现已取代氯筒箭毒碱作为大手术辅助药的首选药物。

（吉林大学　杨晓虹）