二、合成M受体拮抗剂

阿托品等天然生物碱类M受体拮抗剂生理作用十分广泛，在治疗疾病的同时，还会引起口干、视力模糊、心悸等不良反应，因此人们在分析阿托品结构的基础上，合成了一系列M受体拮抗剂。尤其随着M受体亚型的分类以及对其功能的进一步了解，开发高选择性、作用强、更适于应用于临床的药物成为迫切需求。其中，在阿托品结构上进行简化、演化得到的氨基醇酯类衍生物是主要类型，根据氨基的不同，可分为叔胺和季铵两类。

叔胺类M受体阻断剂大多口服较易吸收，解痉作用明显，也可抑制胃酸分泌，曾广泛用于治疗消化性溃疡，如盐酸贝那替嗪（Benactyzine Hydrochloride，又名胃复康）、阿地芬宁（Adiphenine，又名解痉素）等。哌仑西平（Pirenzepine）和替仑西平（Telenzepine）是选择性的M1受体拮抗剂，对胃肠道上的M1受体具有高度亲和力，而对平滑肌、心肌、唾液腺等处其他类型的M受体亲和力很低，因此临床用作抗溃疡药。由于叔胺大多疏水性较大，更易进入中枢，因此有些叔胺类M受体拮抗剂临床作为中枢抗胆碱药，用于治疗帕金森症引起的震颤、肌肉强直、运动功能障碍等。如盐酸苯海索（Benzhexol Hydrochloride）、枸橼酸奥芬那君（Orphenadrine Citrate）、丙环定（Procyclidine）等可用作中枢抗胆碱药用于治疗震颤麻痹等。

与叔胺类药物相反，季铵类药物口服吸收较差，不易通过血脑屏障，只对胃肠道平滑肌解痉作用较强，并且可以不同程度的阻断神经节。格隆溴铵（Glycopyrronium Bromide，又名胃长宁）和奥芬溴铵（Oxyphenonium Bromide，又名安胃灵）为季铵类M受体拮抗剂，临床用于胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃酸分泌过多及痉挛等。将叔胺类药物季铵化，也可以起到减弱中枢作用的目的。如将贝那替嗪用溴甲烷季铵化形成甲溴贝那替嗪（Benactyzine Methobromide），增强解痉作用的同时还可减弱中枢副作用。

通过比较胆碱受体激动剂与拮抗剂的结构可以发现，它们的结构存在相似之处，主要区别在于乙酰氧基部分所连基团的大小不同，从而导致了对胆碱受体完全相反的作用。

通过比较多种M受体拮抗剂与拮抗剂的结构，其构效关系为：

（1）R1和R2必须为较大的疏水基团（如苯环或杂环），这样才能通过疏水键或范德华力与M受体结合，从而阻断乙酰胆碱与受体的接近和结合，产生抗胆碱活性。当两个环不同时，拮抗活性更好，如格隆溴铵和奥芬溴铵。R1和R2基团也可以是稠合到一起形成的三元氧蒽环，如溴丙胺太林（Propantheline Bromide）。但环状基团过大，如R1和R2为萘基时则无活性，可能是由于立体位阻使其不利于与受体的结合。

（2）R3可以是—H，—OH，—CH2OH或—CONH2等取代基。当R3为—OH或—CH2OH时，可通过氢键使之与受体结合力增强，产生比R3为H时更强的抗胆碱作用，因此大多数M受体拮抗剂的R3为—OH。

（3）X可以是酯键—COO—，如阿托品等茄科生物碱；也可以是—O—，如枸橼酸奥芬那君；还可以去掉X部分，此时R3可为—OH也可为-H，如丙环定。可见X部分并非活性必需基团，但去掉X部分后可使疏水性增大，化合物更易进入中枢，因此常作为中枢抗胆碱药使用。

（4）X与氨基氮原子之间一般为2～4个碳原子，以n=2为最好，碳链长度增加则活性降低或消失。

（5）末端氨基部分可以是叔胺也可以为季铵盐，后者活性更大。R4和R5通常是甲基、乙基、丙基或异丙基，如枸橼酸奥芬那君、奥芬溴铵及贝那替嗪等。氮原子也可以成杂环，如丙环定、格隆溴铵等。当为季铵盐时多作为外周抗胆碱药，用于治疗胃酸过多和胃及十二指肠溃疡等。

M受体拮抗剂的分子结构具有某些共同特征，如分子一端有正离子基团，另一端为较大的环状基团，二者被一个一定长度的结构单元（例如酯基等）连接起来，分子中特定位置上存在羟基等，可以增加与受体的结合。

溴丙胺太林（Propantheline Bromide）

化学名为溴化N-甲基-N-（1-甲基乙基）-N-［2-（9H-呫吨-9-甲酰氧基）乙基］-2-丙铵；N-methyl-N-（1-methylethyl）-N-［2-［（9H-xanthen-9-ylcarbonyl）oxy］ethyl］-2-propanaminium bromide，又名普鲁本辛（Probanthine）。

本品为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，味极苦，微有引湿性。在水、乙醇或三氯甲烷中极易溶解，在乙醚中不溶。mp.157～164℃，熔融时同时分解。

溴丙胺太林与NaOH试液煮沸，酯键可发生水解生成咕吨酸钠。用稀盐酸中和，可析出咕吨酸固体，用稀乙醇重结晶，mp.213～219℃，熔融时同时分解。咕吨酸遇硫酸显亮黄或橙黄色，并显微绿色荧光。

溴丙胺太林的合成以邻氯苯甲酸为原料，在氢氧化钠及铜粉催化下，与苯酚反应生成邻苯氧基苯甲酸，再用浓硫酸加热环合得到咕吨酮环。然后再经还原、氰化、水解得到咕吨-9-甲酸后，在二甲苯中与二异丙氨基乙醇共沸脱水酯化，最后用溴甲烷季铵化即得溴丙胺太林。呫吨环也可经水杨酸苯酯高温裂解环合制得。