一、茄科生物碱类M受体拮抗剂

从曼陀罗（Datura stramonlum）、莨菪（Hyoscyamus niger）、颠茄（Atropa belladonna）等茄科（Solanaceae）植物中提取的生物碱称为颠茄生物碱，这类生物碱都具有M受体阻断作用，其母核都是由莨菪醇（Tropine，又称为托品）与不同的有机酸形成的酯。

莨菪醇的基本骨架为莨菪烷（Tropane，又称为托品烷）。莨菪烷分子结构中含有两个手性碳原子C-1和C-5，但是由于分子中含有一个对称面，使得整个分子不具有旋光性。莨菪醇（也称为托品）3位羟基处于α位，若羟基位于3β位则为伪莨菪醇（Pseudotropine）。与莨菪烷类似，虽然莨菪醇及伪莨菪醇分子均含有3个手性碳原子C-1、C-3、C-5，但是由于含有对称面形成内消旋，因此也都不具有旋光性。

莨菪烷及莨菪醇都存在椅式和船式两种构象，二者互为平衡。但由于哌啶环椅式能量低于船式，故通常写成椅式。

α-羟甲基苯乙酸即莨菪酸（Tropic Acid，亦称托品酸）。天然的（-）莨菪酸为S-构型。由（-）-莨菪酸与莨菪醇形成的酯称为（-）-莨菪碱（（-）-hyoscyamine，又名天仙子胺）。莨菪酸的α碳原子为手性碳原子，但是天然（-）-莨菪碱在提取分离过程中极易发生消旋化，故得到的莨菪碱为外消旋体。

硫酸阿托品（Atropine Sulphate）

化学名为α-（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环［3.2.1］-3-辛酯硫酸盐一水合物；α-（hydroxymethyl）benzeneacetic acid（3-endo）-8-methyl-8-azabicyclo［3.2.1］oct-3-yl ester sulphate monohydrate。

本品为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，味苦。mp.190～194℃，熔融时同时分解。极易溶于水，水溶液pH约为5.4，易溶于乙醇、甘油，不溶于乙醚或三氯甲烷。对热稳定，能在100℃消毒30分钟，遇碱性药物（如硼砂）可引起分解，与单宁酸、汞盐或金盐、蔬菜汤或浸液、溴化物、碘化物、苯甲酸盐等不能同时服用。

阿托品为无色长柱状晶体（丙酮），mp.114～116℃，真空中93～110℃可升华，易溶于乙醇、甘油、三氯甲烷，溶于热水及乙醚，微溶于苯和稀酸。碱性较强，pKa为4.35，0.0015mol·L-1的阿托品溶液pH为10，在水溶液中能使酚酞呈红色。与氯化汞反应，可析出黄色沉淀，加热后变成红色。

阿托品是由莨菪醇与莨菪酸形成的酯，即莨菪碱，临床使用外消旋体。虽然S（-）-莨菪碱抗M胆碱作用比消旋体强2倍，是抗胆碱活性的主要来源，但鉴于左旋体强烈的中枢兴奋作用（比右旋体强8～50倍）以及高毒性，所以临床选用更安全、也更易制备的外消旋体。结构中的酯键碱性时易水解，生成莨菪醇和消旋莨菪酸；在弱酸性、近中性条件下较稳定，pH3.5～4.0最稳定。制备其注射液时应注意调整pH，同时加入15%氯化钠作稳定剂。

阿托品与发烟硝酸共热时，发生水解，莨菪酸部分可发生硝基化反应，生成三硝基衍生物；再加入氢氧化钾醇液和一小粒固体氢氧化钾，分子内双键重排，生成深紫色醌类化合物，后转为暗红色，最后颜色消失。此反应称为Vitali反应，是莨菪酸的专属反应。

莨菪酸还可与硫酸及重铬酸钾在加热条件下发生氧化反应，生成苯甲醛，有苦杏仁特异臭味。

阿托品能与多数生物碱显色剂及沉淀剂反应。

阿托品具有外周及中枢M受体拮抗作用，但对M受体亚型缺乏选择性。能解除平滑肌痉挛、散瞳、抑制腺体分泌、抗心律失常、抗休克作用，临床用于各种内脏绞痛、盗汗、心动过缓及各种感染中毒性休克，也可用于有机磷中毒的迅速解救和麻醉前给药等。眼科诊疗时，与毛果芸香碱交替使用，用于防止炎症时虹膜与晶状体粘连。

阿托品不仅可以经胃肠道吸收，也可经黏膜、眼、皮肤接触吸收。经血液循环分布到全身各处，可透过血脑屏障及胎盘屏障。在肝脏不完全代谢，产生的几种代谢物及不能完全代谢的原药经肾排出体外。

阿托品可经提取法或全合成法制备。目前我国主要采用提取法，大体流程为：从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中提取分离得粗品后，经三氯甲烷回流或冷稀碱处理使之消旋后即得。从这些植物中提取的主要生物碱，除阿托品外还有东莨菪碱（Scopolamine）、山莨菪碱（Anisodamine）和樟柳碱（Anisodine）。

（-）-东莨菪碱，又称为莨菪胺、天仙子碱。游离的碱为黏稠糖浆状液体，mp.59℃，易溶于热水、乙醇、乙醚、三氯甲烷、丙酮，微溶于苯、石油醚，易被酸、碱水解。具有旋光性，［-28°（c=2.7）。临床使用的为东莨菪碱的氢溴酸盐三水合物，即氢溴酸东莨菪碱（Scopolamine Hydrobromide），为白色晶体，无臭，味苦而辛辣，稍有风化性，mp.195℃（在105℃干燥3小时后），易溶于水，可溶于乙醇，微溶于三氯甲烷，不溶于乙醚。有旋光性，-24°～-26°，（c=5，无水条件），但碱处理时，莨菪酸结构的手性碳原子易被消旋，因此市售品常含一些外消旋体。本品为M胆碱受体拮抗剂，作用与阿托品类似。具有中枢抑制作用，临床用作镇静药，用于全身麻醉前给药、预防和控制晕动症、震颤麻痹、精神病、狂躁症等，也可用于内脏痉挛及有机磷农药中毒的解救。东莨菪碱可发生Vitali反应。当与氯化汞溶液反应时，生成的白色沉淀加热后颜色不变。

氢溴酸山莨菪碱（Anisodamine Hydrobromide）代号为“654”，天然品称为“654-1”，人工全合成品无旋光性，称为“654-2”，副作用比天然品稍大。山莨菪碱为白色结晶或结晶性粉末，无臭。易溶于水、乙醇，微溶于丙酮。可发生Vitali反应，还具有溴化物的鉴别反应。其M受体阻断作用与阿托品相似，临床用于感染中毒性休克的抢救、治疗血栓及各种神经痛等。

樟柳碱临床用其氢溴酸盐（Anisodine Hydrobromide），碱性条件下也可水解。为M胆碱受体拮抗剂，具有散瞳、解痉、平喘、抗震颤等作用，临床用于血管性头疼、视网膜血管痉挛、中心性视网膜病变、缺血性视神经病变、眼底疾病、震颤麻痹、支气管哮喘、晕动症等，对有机磷中毒有明显的解毒作用。

对比阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱和樟柳碱的化学结构，可以发现分子结构上微小的差别能对药效产生明显影响。6，7位氧桥的存在可以增加药物的脂溶性，使药物更容易通过血脑屏障从而产生中枢抑制作用。而6位或莨菪酸α位羟基的存在则使分子亲水性增强，中枢作用减弱。东莨菪碱的6，7位有氧桥，并且6位及莨菪酸α位均无羟基，故中枢作用最强，对大脑皮皮层明显抑制作用，临床作为镇静剂、全身麻醉前给药，并且对呼吸中枢有兴奋作用。阿托品既无氧桥也无羟基，仅有兴奋呼吸中枢作用，药理作用大多都产生在外周神经系统。樟柳碱虽也有氧桥，但莨菪酸α位还有羟基，综合作用的结果是中枢作用弱于阿托品。东莨菪碱无氧桥却有6位羟基，因此中枢作用是最弱的。

另外，鉴于阿托品的中枢兴奋作用不能加以利用而成为毒副作用，人们对其结构进行了改造，得到了一系列临床常用的M胆碱受体拮抗剂。将阿托品做成季铵盐使其难以通过血脑屏障，可避免不必要的中枢兴奋作用，如溴甲阿托品（Atropine Methobromide，又名胃疡平）临床上可用于治疗胃及十二指肠溃疡、胃酸过多、胃炎、痉挛性大肠炎等。异丙托溴铵（Ipratropium Bromide）松弛支气管平滑肌的作用较强，可用于治疗支气管哮喘、喘息型慢性支气管炎等，临床用其气雾剂。后马托品（Homatropine）也是由阿托品衍生得到的类似物，该化合物是由莨菪醇与杏仁酸成酯，为半合成的阿托品类似物，具有麻痹瞳孔括约肌和睫状肌的作用，扩瞳作用好，不抑制腺体分泌，临床做成滴眼剂用于眼科检查。