二、乙酰胆碱酯酶抑制剂

乙酰胆碱酯酶抑制剂（AchE inhibitors），也称为抗胆碱酯酶药（anticholinesterases），因其不与胆碱能受体发生直接的相互作用，故属于间接拟胆碱药。乙酰胆碱酯酶能迅速水解突触间隙未结合于受体上的游离乙酰胆碱，从而终止神经冲动的传导。乙酰胆碱酯酶抑制剂与胆碱酯酶的亲和力比AchE大，结合物不易分解或分解较慢，使酶失去水解AchE的功能，导致乙酰胆碱积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。

乙酰胆碱酯酶抑制剂分为不可逆性和可逆性两种。不可逆性胆碱酯酶抑制剂主要为有机磷酸酯类，多为农业及环境杀虫剂，如敌百虫（Dipterex）、乐果（Rogor）、敌敌畏（DDVP）等。可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼，如新斯的明（Neostigmine）、毒扁豆碱（Physostigmine）、吡斯的明（Pyridostigmine）、加兰他敏（Galanthamine）、依酚氯铵（Edrophonium，腾喜龙）、安贝氯铵（Ambenonium）等。新近开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物，则主要研究利用其中枢选择性，用于抗老年性痴呆，如他克林（Tacrine）、多奈哌齐（Donepezil）等。

溴新斯的明（Neostigmine Bromide）

化学名为溴化N，N，N-三甲基-3-［（二甲氨基）甲酰氧基］苯铵；3-［［（dimethylamino）carbonyl］oxy］-N，N，N-trimethylbenzenaminium bromide。

本品为白色结晶性粉末，无臭，味苦。极易溶于水（1∶1），易溶于乙醇和三氯甲烷，几乎不溶于乙醚。mp.171～176℃，熔融时同时分解。

溴新斯的明属于可逆性胆碱酯酶抑制剂，临床常用溴新斯的明（Neostigmine Bromide）片剂供口服，甲硫酸新斯的明（Neostigmine Methylsulfate）供注射用。由于结构中含有季铵基团，因此不易通过血脑屏障。本品在抑制胆碱酯酶的同时，还能直接与骨骼肌运动终板上的N2受体结合，激动N2受体，加强骨骼肌的收缩作用。因此本品对心血管、腺体、眼以及支气管平滑肌作用较弱，对胃肠道平滑肌作用稍强，对骨骼肌作用最强，临床上用于重症肌无力、术后腹胀气及尿潴留的治疗，也可作为非去极化肌松药如筒箭毒箭过量时的解毒。大剂量时可出现“胆碱能危象”，表现为恶心、呕吐、出汗、腹泻、流泪、流涎、心动过缓、肌肉麻痹等，可用阿托品对抗。禁用于支气管哮喘、尿道阻塞、机械性肠梗阻、室性心动过速、心绞痛等病的患者。甲状腺功能亢进症和帕金森症等慎用。

本品治疗重症肌无力时，应避免同时应用氧化亚氮以外的吸入性麻醉药、各种肌肉松弛药、氯丙嗪、苯妥英钠、普萘洛尔、普鲁卡因胺、奎尼丁、氨基糖苷类抗生素、多黏菌素B等，以防加重病情，影响药物治疗。

本品口服吸收差而不规则，既可被血浆中胆碱酯酶水解，亦可在肝脏中代谢。其中一个代谢产物为溴化3-基苯基三甲铵（3-hydroxyphenyl trimethylamininm bromide）。本品血清蛋白结合率为15%～25%，但由于不易通过血脑屏障，进入中枢神经系统的药物很少。

本品与氢氧化钠溶液可在加热条件下反应，水解生成间二甲氨基酚钠盐，加入重氮苯磺酸试液后，生成偶氮化合物而显红色。

本品与硝酸银溶液反应，生成淡黄色凝胶状沉淀，此沉淀微溶于氨水，不溶于硝酸。

本品的合成以间氨基苯酚为原料，经甲基化、酯化、再经季铵化即可制得。

成品中的杂质，如未反应完全的中间体等，可用紫外分光光度法来检查。加1%碳酸钠溶液制成每1ml含5.0mg的溶液，照紫外-可见分光光度法，在294nm波长处的吸收不得大于0.25。

与本品结构比较类似的还有溴吡斯的明（Pyridostigmine Bromide）、苄吡溴铵（BenzpyriniumBromide）等，均为抗胆碱酯酶药。其中溴吡斯的明作用潜伏期和时效均长于本品，但效价却较低。

毒扁豆碱（Physostigmine）

化学名为（3aS-cis）-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并［2，3-b］吲哚-5-醇甲氨基甲酸酯；（3aS-cis）-1，2，3，3a，8，8a-hexahydro-1，3a，8-trimethylpyrrolo［2，3-b］indol-5-ol methylcarbamate。又名依色林（Escrine）。

毒扁豆碱是从西非洲豆科植物Physostigma venenasum的种子毒扁豆中提取的一种生物碱，是临床上第一个抗胆碱酯酶药。从乙醚中析出的片状或棱形结晶，mp.105～106℃，但该晶体不稳定，易变为mp.86～87℃的结晶。旋光度-76°（c=1.3，三氯甲烷）；［α］-120°（苯）。微溶于水，可溶于乙醇、苯、三氯甲烷或脂肪油中，pKa1为6.12，pKa2为12.24。

毒扁豆碱的晶体或其溶液遇热、光、碱、置于空气中或有微量金属存在时，易水解成毒扁豆酚碱（Eseroline），而后被氧化为红色的依色林红（Rubreserime）。依色林红含有醌式结构，能进一步氧化成依色林蓝、依色林棕。

临床常用其水杨酸盐，但由于毒扁豆碱的水解产物及氧化产物均无抑酶活性，所以变质后就会降低甚至失去疗效。

毒扁豆碱分子中不具有季铵离子，脂溶性较大，易被胃肠道、皮下组织和黏膜吸收，易透过角膜，发挥缩瞳、降低眼内压等作用，缩瞳作用强于毛果芸香碱。曾在眼科使用多年，治疗青光眼。易于穿过血脑屏障作用于中枢神经系统，小剂量时兴奋，大剂量抑制。能特异性地解除抗胆碱能神经药物的毒性，可用其作为中枢抗胆碱药（如阿托品、三环抗抑郁药等）中毒的解毒剂。但因作用选择性低，毒性较大，已较少做全身给药，只用于眼科。

注射给药过量时，不良反应的发生率和严重性，比本类药中其他品种为高且严重，当出现多汗、恶心、呕吐或（和）腹泻应立即停药；青光眼患者局部用药，可出现视觉模溯、眼或眉痛、眼睑抽搐、泪多、局部灼热或刺激性红肿等，一旦发生即应停用。静注太快容易出现心动过速、唾液多、呼吸窘迫或（和）惊厥。支气管哮喘、心血管病、糖尿病、坏疽、肠道或尿路梗阻以及帕金森病患者应慎用或禁用。

加兰他敏为长效胆碱酯酶抑制剂。易透过血脑屏障，中枢作用较强。临床用于治疗小儿麻痹后遗症、多发性神经炎及重症肌无力，目前正在研究用于治疗老年痴呆症。