一、胆碱受体激动剂

胆碱受体可分为两类。一类对毒蕈碱（Muscarine）特别敏感，因此称为毒蕈碱型胆碱受体（简称M受体），此类受体大多位于副交感神经节后纤维支配的效应器细胞膜上，当M受体兴奋时，会产生M样作用，如心脏抑制、血管扩张、平滑肌（胃、肠、支气管）收缩、瞳孔缩小、腺体分泌增加等；另一类对烟碱（Nicotine）特别敏感，为烟碱型胆碱受体（简称N受体），位于神经节细胞和骨骼肌细胞上，当N受体兴奋时，则会产生N样作用，可导致自主神经节兴奋、肾上腺素的释放及骨骼肌收缩。

近年来的研究则表明，根据受体与选择性激动剂或拮抗剂的亲和力不同，M受体可分为M1～M55种亚型。而若依据M受体克隆基因序列的差异，M受体还可分为m1～m55个亚型，而最近被认为是第6个M受体亚型的基因m6也已被克隆，但是现今应用于临床的受体选择性药物并不多。中枢神经系统有各种亚型的M受体。M1受体在胃壁细胞和交感神经节后纤维分布较多，激活该受体可引起胃酸分泌、平滑肌收缩、神经兴奋等；M2受体主要存在于脊髓神经元初级传入末梢以及心肌、平滑肌当中，激活该受体可产生镇痛作用，对心脏则体现为抑制作用；M3受体主要分布在腺体、平滑肌、血管内皮等处，激活时引起平滑肌松弛、腺体分泌；M4受体同样主要分布于腺体和平滑肌，但是激活该受体却会显示抑制性作用；M5受体是M胆碱受体的新成员，在中枢神经系统的海马、丘脑等特定区域表达，其生理学功能还不甚清楚。

N受体可分为两种亚型，在神经节细胞上的称为N1受体，在骨骼肌细胞上的称为N2受体。

M受体属于G蛋白偶联受体，可以将细胞外信息由G蛋白传入细胞内，从而激活效应蛋白，产生第二信使。N受体则属于离子通道超家族，能与烟碱特异性结合并被激活。二者在分子结构、生理功能、体内分布、信号转导等方面完全不同，但是均可被Ach激动，分别产生M样作用及N样作用。临床上拟胆碱药主要用于手术后腹胀气、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；缓解肌无力；治疗阿尔茨海默症及其他老年性痴呆；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛；具有N样作用的拟胆碱药还可缓解帕金森症。

常见的胆碱受体激动剂按其对受体的选择性可以分为三类：完全抗胆碱药、M受体激动剂和N受体激动剂。

（一）完全拟胆碱药

此类药药理活性类似于乙酰胆碱，既能作用于M受体，也能作用于N受体，代表药为槟榔碱（Arecoline）、卡巴胆碱（Carbachol Chloride，又名氯化氨甲酰胆碱）。由于对胆碱受体缺乏选择性，使用此类药物会引起广泛的副作用。

槟榔碱能兴奋M受体，对神经系统、消化系统及泌尿生殖系统发挥作用，另外还具有驱虫、灭螺、抗抑郁、抗病原微生物等药理作用。但由于缺乏选择性，还有强烈的M胆碱反应及拟副交感神经毒作用，此外对DNA分子有致突变作用、生殖毒性等多种毒副作用，现已少用。

卡巴胆碱能够激活M受体，使平滑肌收缩，临床用于治疗青光眼，也曾用于术后腹胀气、尿潴留的治疗。激活N受体，能发挥抗炎及免疫调节作用。

（二）M受体激动剂

只能激动M受体不能激动N受体，但是对M受体亚型大多无选择性。此类激动剂除毒蕈碱外，还有氯醋甲胆碱（Methacholine Chloride）、毛果芸香碱（Pilocarpine）、氯贝胆碱（Bethanechol Chloride）等。

氯醋甲胆碱可激动M受体，对心血管系统的选择性较强，对胃肠道平滑肌作用较弱，也可收缩支气管平滑肌。在体内被胆碱酯酶水解较慢，故作用较持久。性质稳定，可以口服，但吸收少且不规则。用于血管性痉挛及房性心动过速。禁用于房室结性和室性心动过速、支气管哮喘、甲状腺功能亢进症的患者，禁止静脉注射。

毛果芸香碱（Pilocarpine）

化学名为4-［（1-甲基-1H-咪唑-5-基）甲基］-3-乙基二氢-2（3H）-呋喃酮；2（3H）-furanone-3-ethyldihydro-4-［（1-methyl-1H-imidazol-5-yl）methyl］-（3S-cis）《美国药典》）；别名匹鲁卡品。

毛果芸香碱是从南美植物毛果芸香（pilocarpus jaborandi）的叶子中提取分离得到的一种生物碱，现已能人工合成。本品为黏稠的无色油状液体或低熔点的结晶，mp.34℃，bp.260℃（部分转化为异毛果芸香碱），［α］+106°（c=2），pK1=7.15，pK2=12.57（20℃）。溶于水、乙醇和三氯甲烷，难溶于乙醚、苯。临床上常用其硝酸盐及盐酸盐作为滴眼液。

毛果芸香碱硝酸盐为有光泽的无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，遇光易变质，有毒。易溶于水，微溶于乙醇，不溶于三氯甲烷及乙醚。mp.174～178℃，熔融时同时分解，［α］+77°～+83°（c=10）。

毛果芸香碱盐酸盐是无色、无嗅、半透明、微苦的晶体。具有吸湿性，mp.204～205℃，［α］+91°（c=2）。易溶于水、乙醇，不溶于三氯甲烷、乙醚。水溶液呈酸性，可高压灭菌消毒。需密封避光保存。

异毛果芸香碱（Isopilocarpine），为毛果芸香碱的差向异构体，其性质和生理作用大致与毛果芸香碱相似，但活性较差，仅为毛果芸香碱的1/16～1/20。吸湿性油状液体或方晶，又称为β-匹鲁卡品。mp.261℃，具有旋光性。可与水、乙醇混溶，易溶于三氯甲烷，微溶于苯、乙醚。

由于毛果芸香碱结构中含有五元内酯环，且两个取代基处于顺式结构，空间位阻较大，导致毛果芸香碱不很稳定，在碱性条件下可开环，水解生成毛果芸香酸钠而丧失药理活性。当受热或在碱性条件下时，毛果芸香碱的C-3可迅速发生差向异构化，生成异毛果芸香碱。

若用氮原子替换毛果芸香碱内酯环3位上的碳原子，可得取代氨甲酸酯类似物，其作用强度与毛果芸香碱基本相当，但由于提高了稳定性，做成滴眼剂后作用时间延长。

毛果芸香碱直接选择兴奋M胆碱受体，使胆碱能神经节后纤维兴奋，发挥毒蕈碱样作用。其特点是对腺体和平滑肌有强烈的兴奋作用，但对心血管系统及其他器官作用较弱。临床用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液，起到缩瞳、降低眼内压和调节痉挛的作用，从而用于治疗原发性青光眼；也可与阿托品交替使用，防止炎症时虹膜与晶状体粘连。毛果芸香碱可明显增加汗腺、唾液腺的分泌，兴奋肠道、支气管、子宫、膀胱及胆道平滑肌，因此也可用于阿托品类药物中毒的解救。为避免吸收过多引起全身不良反应，滴眼后需用手指压迫泪囊部1～2分钟。若药液经鼻泪管流入鼻腔引起吸收中毒时，可用阿托品对抗。支气管哮喘、急性结膜炎或角膜炎的患者慎用。

当应用硝酸毛果芸香碱滴眼液时，若与局部抗胆碱药物合用将干扰本品的降眼压作用；但难于通过血脑屏障的全身用药则不影响本品的降眼压作用。与拉坦前列素合用可减低降眼压作用。与β-受体拮抗剂、碳酸酐酶抑制剂、肾上腺素α和β-受体激动剂或高渗脱水剂联合使用有协同作用。

氯贝胆碱（Bethanechol Chloride）

化学名为（±）-氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵；（±）-2-［（Aminocarbonyl）oxy］-N，N，N-trimethyl-1-propanaminium chloride。又称为胺甲酰甲胆碱、氯化乌拉胆碱。

本品为吸湿性无色或白色结晶性粉末，有轻微氨样气味。mp.218～219℃（分解）。极易溶于水（1∶0.6），易溶于95%乙醇（1∶12.5），几乎不溶于三氯甲烷和乙醚。0.5%水溶液的pH 5.5～6.0。其溶液可于120℃高压灭菌消毒20分钟。

乙酰胆碱为M受体的天然底物，是机体内十分重要的神经递质，但是由于性质不稳定，而且缺乏选择性，所以没有临床应用价值。为了获得性质稳定、同时具有较高选择性的拟胆碱药，人们以乙酰胆碱为先导化合物进行了结构改造，并对其构效关系进行了研究。

研究表明，M受体激动剂的基本药效基团应包含三部分：季铵基、亚乙基桥和乙酰氧基。

（1）季铵基部分：带有正电荷的季铵氮原子是活性必需基团。氮原子带有正电荷，以便与受体上的羧基阴离子结合。

当氮原子被磷、砷、硫或硒取代时（都使其带一个单位正电荷，且都为甲基取代），所得化合物活性均比乙酰胆碱低。而用碳原子取代时则无活性。

当为高度柔性的分子时，氮上所连烃基以甲基为最好，当以叔胺、仲胺、伯胺取代季铵时，活性依次减小；用较大的烃基取代甲基后无激动活性；仅1个甲基被乙基或丙基取代时活性降低；3个甲基均被乙基取代时，转为胆碱受体拮抗剂。但是当氮原子位于刚性环时（如吡咯烷、哌啶、吗啉、奎宁等），由于叔胺在活性位点被质子化后，呈现更合适的活性构象，因此叔胺盐类较其相应的季铵盐活性更强。但若氮原子处于杂环时，其活性较乙酰胆碱大为降低。

（2）亚乙基桥部分：以两个碳原子长度为佳。当增加主链长度时，活性会迅速下降。研究表明，在季铵氮原子和酰基末端氢原子之间，五个原子的距离（N-C-CO-C-C-H）能够获得最大的拟胆碱活性。这一规律被称为“五原子规则”。

亚乙基桥上的一个氢原子若为甲基取代时，由于空间位阻，使得胆碱酯酶不易破坏其结构，因而可延长作用时间。若α位被甲基取代，则其N样作用大于M样作用，但作用强度均降低。若β位被甲基取代，则M样作用与乙酰胆碱相同，但N样作用大大减弱，即成为选择性M受体激动剂，如氯贝胆碱、氯醋甲胆碱。若亚乙基桥上的氢原子被乙基或含碳更多的烷基取代都会导致活性下降。

（3）乙酰氧基部分：其规律符合“五原子规则”，即当乙酰基上氢原子被甲基或者乙基甚至更高级的同系物取代时，活性都会降低；若被芳环取代，则表现为抗胆碱作用。

氨甲酰基由于氮上存在孤对电子，使得羰基碳的亲电性比乙酰基低，不易被水解破坏。因此以氨甲酰基替代乙酰氧基，就能减慢胆碱酯酶及胃肠道的水解作用，从而延长作用时间。如卡巴胆碱（Carbachol），可以口服，作用强而较持久。但卡巴胆碱对M、N受体缺乏选择性，毒副反应较大，仅应用于青光眼的治疗。

综上所述，氯贝胆碱具有最优势的结构组合，可以选择性作用于M受体，口服有效，且S构型异构体的活性大大高于R构型异构体。

氯贝胆碱为M胆碱受体激动剂，对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，促进唾液、胃肠液分泌的作用快而持久，能增强胃肠蠕动、子宫和膀胱收缩。常用剂量不会兴奋神经节或括约肌，不影响心脏节律、血压或周围血液循环。由于不易被胆碱酯酶所破坏，故其较乙酰胆碱作用时间持久。临床主要用于手术后及产后的非阻塞性尿潴留、腹气胀，以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。

氯贝胆碱在胃肠道不易被吸收。为避免发生副交感神经过度兴奋，仅限于皮下注射，不作静脉或肌内注射。副作用可表现为恶心、呕吐、潮红、出汗、流涎、流泪、嗳气、一过性呼吸困难、心悸、心搏徐缓、外周血舒张造成低血压、瞬时传导阻滞等。阿托品为其特效对抗剂，一旦发生毒性症状可使用阿托品解毒。禁止用于甲状腺功能亢进症、消化性溃疡、支气管哮喘、显著心动过缓、冠心病、癫痫、震颤麻痹患者及孕妇。也禁用于机械性肠梗阻和尿路梗死、痉挛等。

以氯代异丙醇为起始原料，其合成路线如下：

（三）N胆碱受体激动剂

N胆碱受体激动剂的代表药为烟碱，对N1、N2受体及中枢神经系统均有作用，但由于作用广泛而复杂，故无临床应用价值。