第三节　局部麻醉药的作用机制

目前公认的局部麻醉药作用机制的学说是药物分子阻断神经细胞膜上的电压门控性Na+通道（voltage-gated Na+channels），减少Na+的流动使传导阻滞，产生局麻作用。局麻药的作用具有频率和电压依赖性。神经动作电位的产生是由于神经受刺激时引起膜通透性的改变，产生Na+内流和K+外流。局麻药的作用是阻止这种通透性的改变，使Na+在其作用期间内不能进入细胞。从而阻止动作电位的产生和神经冲动的传导，由此提高产生神经冲动所需的阈电位，抑制动作电位去极化上升的速度，延长动作电位的不应期，甚至使神经细胞丧失兴奋性及传导性。局麻药对混合神经产生作用时，首先消失的是持续性钝痛（如压痛），其次是短暂性锐痛，继之依次为冷觉、温觉、触觉、压觉消失，最后发生运动麻痹。

进一步研究认为局麻药物是以离子形式作用在神经细胞膜的内表面，与Na+通道的一种或多种特异性活性位点结合，产生钠通道阻断作用，同时局麻药具有一定的亲脂性，以分子形式透入神经膜，发挥局麻作用。因此，局麻药的解离速率、解离常数（pKa）及体液pH与局麻作用密切相关。阳离子形式的局麻药分子［BH+］和季铵化合物，由于水溶性强，是在Na+通道打开时，通过膜外部的亲水性通路（图5-1中“b”）进入Na+通道与受体活性位点相结合。脂溶性强的局麻药以分子形式［B］进入神经膜后，一部分被质子化形成阳离子［BH+］进入Na+通道内，大部分则以分子形式［B］，经由疏水性通路（图5-1中“a）与钠离子通道的受体活性位点结合，产生局麻作用。如苯佐卡因和苯甲基醇等中性局麻药也经由疏水性通路“a”，结合于受体部位。因此局麻药的脂水分配系数与药物在体内的分布和药效密切相关，药物的亲水性有利于在体内迅速转运与分布。药物的脂溶性有利于透过各种生物膜，到达并通过疏水性的神经纤维。然而脂溶性太大，又易进入血脂屏障，产生不必要的全身作用。只有亲脂性与亲水性适当平衡，即应有一定的脂水分配系数的局部麻醉药，才利于发挥其麻醉活性。

图5-1　局部麻醉药物与钠通道作用的模型

盐酸普鲁卡因（Procaine Hydrochloride）

化学名：4-氨基苯甲酸-2-（二乙胺基）乙酯盐酸盐；4-aminobenzoic acid-2-（diethylamino）ethyl ester hydrochloride。

本品为白色结晶或结晶性粉末，mp.154～157℃。易溶于水，略溶于乙醇，微溶于三氯甲烷。游离的普鲁卡因pKa为8.8，mp.57～59℃。

盐酸普鲁卡因结构中含有芳伯氨基团，易发生氧化反应，使药品颜色加深，芳伯氨的氧化受pH、温度的影响，此外紫外线、空气中的氧、重金属离子等均可加速分解变色。故生产中常加入焦亚硫酸钠（保险粉）作为抗氧剂，并需要密闭避光保存。芳伯胺结构也可用于本品的鉴定，在稀盐酸中与亚硝酸钠反应生产重氮盐，再加入碱性β-萘酚试液，生成猩红色偶氮化合物沉淀。

盐酸普鲁卡因是临床广泛应用的基本药物之一，具有良好的局部麻醉作用，毒性低、无成瘾性，用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法。和可卡因相比，普鲁卡因的麻醉强度相对较低，作用时间也短。原因之一是本品对小血管有扩张作用，加快了药物向循环系统的扩散致使药效下降。临床上常与血管收缩药肾上腺素合用，可增强麻醉作用，延长作用时间。

普鲁卡因的酯键能被人体中广泛分布的酯酶水解，可以在血液、肝脏和肾被代谢，使其活性消失。在体内水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。二乙氨基乙醇30%随尿液排出，对氨基苯甲酸80%可随尿排出或形成结合物后排出。另外，对氨基苯甲酸会引发个别患者的过敏反应，也可以拮抗磺胺类药物的抗菌作用，所以普鲁卡因与磺胺类药物不可以合用。

盐酸普鲁卡因的合成以对硝基甲苯为原料，用重铬酸氧化生成对硝基苯甲酸，然后与β-二乙胺基乙醇经酯化制得硝基卡因，再还原成盐制得本品。酯化中常用二甲苯为溶剂通过共沸蒸馏脱水进行。这一合成工艺的优点是原料价廉易得，反应的收率很高，是目前工业生产所采用的路线。但由于重铬酸钠氧化和铁粉还原过程引起大量的环境污染问题，仍需进一步改进。

在合成过程中，会有酯化不完全的对硝基苯甲酸引入下一步反应，经还原后生成对氨基苯甲酸，此外在硝基卡因还原的过程中，以及盐酸普鲁卡因在存放过程中会发生水解生成对氨基苯甲酸。由于对氨基苯甲酸对皮肤的刺激比较大，毒副作用较强，按药典规定需检测对氨基苯甲酸的含量，并控制在规定的范围内。

盐酸利多卡因（Lidocaine Hydrochloride）

化学名：N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐；2-（diethylamino）-N-（2，6-dimethylphenyl）acetamide hydrochloride。

本品为白色结晶性粉末，无臭，味苦。易溶于水和乙醇，可溶于三氯甲烷，不溶于乙醚。pKa为7.8。

盐酸利多卡因结构中的连接键为酰胺键，所以比胺基酯类的盐酸普鲁卡因稳定，在酸性或碱性溶液中均不易被水解。一方面是由于酰胺键比酯键稳定，另一方面是由于利多卡因酰胺基的邻位有两个甲基，空间位阻较大。利多卡因的麻醉作用比普鲁卡因强2倍，作用时间也长一倍。由于其穿透性好、扩散性强，常用于表面麻醉、浸润麻醉、传导麻醉和硬膜外麻醉。本品还可作为抗心律失常药物，主要用于治疗室性心律失常。在治疗剂量下，一般不产生抑制心肌功能的不良作用，为防治急性心肌梗死并发室性心律失常的首选药物。

本品在体内主要有二条代谢途径：酰胺的水解和叔胺侧链的N-脱乙基化。N-脱乙基代谢是主要代谢途径，当利多卡因通过血-脑屏障后，通过N-脱乙基化后产生的N-单乙基甘氨酰二甲苯胺会引起中枢神经系统副作用。酰胺的水解由于立体位阻的原因，在体内不是很容易进行。

利多卡因的合成以间二甲苯为原料，经硝化反应后，以铁粉在稀盐酸中还原成2，6-二甲基苯胺，再与氯乙酰氯作用后，生成2，6-二甲基氯乙酰苯胺，最后与二乙胺缩合生成利多卡因，再在丙酮中与氯化氢成盐。

盐酸罗哌卡因（Ropivacaine Hydrochloride）

化学名：S-（-）-N-（2，6-二甲基苯基）-1-丙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐；S-（-）-N-（2，6-dimethylphenyl）-1-propylpiperidine-2-carboxamide-hydrochloride monohydrate。

本品为白色晶体，mp.260～262℃，其游离碱mp.144～146℃。

盐酸罗哌卡因是新型的长效局部麻醉药，结构中存在一个手性碳原子，临床上用其S-构型的左旋对映体，［α］=-6.6。对坐骨神经阻断和浸润麻醉的作用时间比消旋体和R-异构体长。毒性，尤其是心脏毒性比布比卡因低。盐酸罗哌卡因临床上主要用于外科麻醉和硬膜外阻滞麻醉、可用于各科手术（包括骨科、妇科、泌尿科等下肢部及下肢手术）还可用于手术后或分娩后急性止痛。

其合成以哌啶甲酸为原料，经拆分后，得到S-构型的哌啶甲酸，再经酰化、烷基化制得盐酸罗哌卡因。

（中国药科大学　李玉艳）