第二节　局部麻醉药的构效关系

局部麻醉药通常制备成注射液用于浸润麻醉、传导麻醉、蛛网膜下隙麻醉和硬膜外麻醉，或者做成乳剂和软膏等用于表面麻醉。局麻药给药后分布在神经干和神经末梢附近，穿过神经膜发挥麻醉功能。因此，局麻药的作用局限于给药部位并随着药物从给药部位扩散到周围的组织（脂肪和血管）而迅速消失。药物分子的脂/水溶性、pKa和化学稳定性对局麻药的药效至关重要。临床常用的局麻药按照化学结构分为氨基酯类、氨基酰胺类、氨基酮类、氨基醚类和其他类。

（一）氨基酯类

普鲁卡因应用到现在已有一百多年历史，该药没有可卡因严重的毒性，是临床中最为经典的局部麻醉药物。但是和可卡因相比，普鲁卡因的麻醉强度较低，作用时间短，而且化学性质也不够稳定，易于水解。为了克服普鲁卡因的这些缺点，人们研发了许多新的氨基酯类（Amino Esters）局麻药。

在普鲁卡因的苯环上引入脂溶性基团，或者在侧链上引入支链烃基，化合物的脂溶性增加使药物更容易通过神经膜，局部麻醉作用比普鲁卡因增强。在普鲁卡因苯环的3位以正丁氧基取代氢原子得到奥布卡因（Benoxinate），局部麻醉作用强于普鲁卡因，作用时间也较长，多用于眼科的表面麻醉。延长普鲁卡因侧链并将氮原子上的两个乙基以正丁基取代得到布他卡因（Butacaine），局麻作用比普鲁卡因强3倍，可用于浸润麻醉和表面麻醉。徒托卡因（Tutocaine）的侧链碳链比普鲁卡因长并且连有两个甲基，麻醉作用比普鲁卡因有所提高。同时侧链上的甲基加大了对酯基周围的位阻，使酯键不易水解，延长了药物的作用时间。氯普鲁卡因（Chloroprocaine）是在普鲁卡因的2位用氯原子取代，使分子脂溶性增加、麻醉起效加快，药效比普鲁卡因强2倍，但由于氯原子的吸电子作用，使酯键更容易水解，所以代谢速度比普鲁卡因快（半衰期仅为25秒），副作用仅为普鲁卡因的1/2，临床上用于各种手术麻醉。

将普鲁卡因苯环上氨基的氢以正丁基取代得到丁卡因（Tetracaine），其对神经膜的穿透力强，局麻作用比普鲁卡因约强10倍，但副作用也强。麻醉时间可达3小时左右。虽然丁卡因副作用比普鲁卡因大，但由于使用剂量比普鲁卡因小很多，故临床上毒副作用实际比普鲁卡因低。丁卡因在临床上用于浸润麻醉和眼角膜的表面麻醉。胺基酯类酯基中的氧原子若以其电子等排体硫原子置换，脂溶性增大，显效快。如硫卡因（Thiocaine）的局麻作用较普鲁卡因强，毒性也比普鲁卡因大，可用于浸润麻醉及表面麻醉。用电子等排体氮原子取代得到普鲁卡因酰胺（普鲁卡因胺，Procainamide），水溶液比普鲁卡因稳定，但局部麻醉作用仅为普鲁卡因的1/100，目前主要用于治疗心律不齐。

（二）氨基酰胺类

从具有麻醉作用的天然生物碱Isogramine得到启发，开发出氨基酰胺类局麻药利多卡因（Lidocaine）。此类局麻药也可以看做是采用电子等排原理，用氮原子取代胺基酯类酯基中的氧原子，并将胺基和羰基的位置互换，使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分，由此转变成氨基酰胺类（Amino Amides）局部麻醉药。

利卡多因的局麻作用比普鲁卡因更强，作用时间延长，穿透扩散性强、无刺激性，为临床常用的局麻药，主要用于阻滞麻醉及硬膜外麻醉。由于对室性心律失常疗效较好，也被用作抗心律失常药。丙胺卡因（Prilocaine）的麻醉强度、持续时间和毒副作用均比利多卡因低。用于浸润麻醉、表面麻醉及硬膜外麻醉。丙胺卡因结构中酰胺基的邻位仅有一个甲基，使得酰胺基更易水解，在肝脏等部位转化降解较快，对中枢神经系统及心血管的毒性约为利多卡因的1/2～2/3，但其代谢产物邻甲苯胺可引起高铁血红蛋白血症。随着时间的推移，丙胺卡因在临床使用中出现的严重心脏毒性和系统毒性事件引起人们的警觉，1995年丙胺卡因被撤出市场。阿替卡因（Articaine）与丙胺卡因不同，它用噻吩环取代了苯环，用羧酸甲酯基代替酰胺基邻位的氢原子，使酰胺基的水解变得比较困难。另外，羧酸甲酯基极易被血浆的酯酶水解生成羧酸，水解产物的极性大，很难通过血脑屏障和心脏的脂质膜，降低了阿替卡因的中枢和心脏毒性。阿替卡因是国内市场上供应的唯一口腔专用局部麻醉剂。阿替卡因局麻作用强，全身毒副作用低。因其吸收后与血浆蛋白的结合率高达90%，绝大部分在血液循环中失去活性，适用于小儿、孕妇、老年人和血管病患者。

依替卡因（Etidocaine）局麻时通常与肾上腺素合用使其作用时间延长，主要用于硬膜外麻醉。甲哌卡因（Mepivacaine）pKa为7.6，作用迅速，可持续60分钟，且具有穿透力强、毒副作用小、不扩张血管等特点，适用于腹部、四肢及会阴部手术。布比卡因（Bupivacaine）侧链氮原子上的取代基为丁基，pKa为8.1，脂溶性高，作用持续时间比甲哌卡因长，为175分钟，其局麻作用强于利多卡因（约4倍），具有强效、长效和安全的特点，是临床上最常用的局麻药之一。罗哌卡因（Ropivacaine）具有较低的脂溶性，体外研究表明罗哌卡因对心脏的毒性比布比卡因小，安全性高。左布比卡因和罗哌卡因均是以纯的S-对映体供药用的。左布比卡因与布比卡因有着非常接近的耐受性。动物研究显示，左布比卡因对中枢神经系统和心脏的毒性都低于布比卡因，致心律失常的剂量比布比卡因高。

（三）氨基酮类

采用电子等排体原理，以亚甲基代替酯基中的氧原子成为氨基酮类（Aminoketones）化合物。由于酮基的引入使分子的脂溶性和稳定性上升，不少化合物具有局麻作用，其中一些作用相当强。如达克罗宁（Dyclonine）局麻作用很强，显效快，用作表面麻醉。

（四）氨基醚类

用醚键作为芳环和脂肪胺的连接链，成为氨基醚类（Aminoethers）局麻药。有两个化合物在临床用作表面麻醉药，即奎尼卡因（Quinisocaine）和普莫卡因（Pramocaine），奎尼卡因的表面麻醉作用比可卡因强约1000倍，而毒性仅为可卡因的2倍，推测是由于醚键比酯基更稳定，导致产生麻醉作用持久。

（五）其他类

氨基甲酸酯类（Carbamates）药物有地哌冬（Diperodon）以及庚卡因（eptacaine），具有很强的局部麻醉作用。前者曾用于临床作为表面麻醉剂。后者在动物试验中发现其表面麻醉作用可超过可卡因100倍，浸润麻醉作用较普鲁卡因强170倍，也有抗心律失常作用。

醇和酚类（Alcohols and Phenols）化合物具有局部麻醉的活性。虽然与典型的局麻药结构不同，人们从日常经验中得知乙醇具有麻醉和镇痛的作用。临床中苯甲基醇（Benzyl alcohol）、薄荷醇（Menthol）常常与苯佐卡因和丁卡因合用作表面麻醉药。丁香酚（Eugenol）和苯酚（Phenol）在牙科中用于表面麻醉。

如上所述，临床使用的局麻药化学结构类型较多，结构特异性较低，难于用一个通式表示其基本结构。可以概括出此类药物的基本骨架由亲脂性部分、中间联接链和亲水性部分三片段构成。

亲脂性部分可为芳烃及芳杂环，是局部麻醉药物的必需药效团。当苯环的邻位或对位引入供电子基团如羟基、烷氧基时，局麻作用均较未取代的苯甲酸衍生物强，这是由于氨基或烷氧基的供电性，通过共振与诱导效应与苯甲酸酯共轭，使羰基的极性增加，麻醉作用也增强，反之，而引入吸电子取代基则使麻醉作用减弱。苯环的邻位上若再有其他取代基如烷基、羟基、烷氧基时，由于位阻作用而延缓了酯的水解，因此作用时间延长，活性增强。当苯环氨基上氢以烷基取代时，增加了氨基的供电子能力使活性增强，但毒性要增加（如丁卡因）。当苯环对位以烷氧基取代时，局麻作用随烷基的分子量增大而增大。但是当取代基在苯甲酸酯基间位上时，只能影响药物亲脂性而不产生上述同样的效应。

中间联接部分由羰基与烷基共同组成。羰基部分与麻醉药作用时间长短有关，当羰基部分为酯、酮、酰胺或硫代酯时，其作用持续时间为：酮＞酰胺＞硫代酯＞酯。即随着化合物在体内稳定性下降，药物作用时间变短。但麻醉强度为：硫代酯＞酯＞酮＞酰胺，如硫卡因的局麻作用比普鲁卡因强2倍，而普鲁卡因胺的局麻作用仅为普鲁卡因的1/100。烷基部分碳原子数以2～3为好，即—CH2CH2—或—CH2CH2CH2—。其中，当烷基链为3个碳原子时，麻醉作用最强。当酯键旁的烷基碳原子上有支链取代时，由于位阻作用使酯键较难水解，局麻作用增强，但毒性也增大。

亲水性部分大多为叔胺（易形成可溶性的盐类）仲胺的刺激性较大，季铵由于表现为箭毒样作用而不采用。氮上取代基的碳原子总和以3～5时作用最强，也可为脂环胺，其中以哌啶的作用最强。

在局部麻醉药中有一些药物含有手性中心，如罗哌卡因，是以S-（-）异构体上市的。局部麻醉药在和钠离子通道的蛋白作用时很少有特定的立体专一性，但是在有些药物中不同的光学异构体之间出现活性上的微小差异，这些差异是如何产生的，目前尚未明确。但是局部麻醉药的立体化学因素在其毒性和药代动力学性质上起到重要作用。