局部麻醉药来源于南美洲古柯树的树叶。在16世纪，欧洲人发现秘鲁的土著通过咀嚼古柯树叶来减轻伤口的疼痛。1860年Niemann从古柯树叶中提取到一种生物碱，命名为可卡因（Cocaine），并发现其局部麻醉作用发生于舌部。在1880年，Von Anrep证实可卡因能够用作局部麻醉药。1884年澳大利亚眼科医生Koller将可卡因用于临床的外科手术，从而发现了新型麻醉技术，推动了局部麻醉药物的迅速发展。

人们采用结构简化的策略，展开了对可卡因的构效关系研究，以期寻找到理想的局部麻醉药。因为可卡因虽然具有优异的局部麻醉活性，但是也有一些严重的毒副作用，比如成瘾性、变态反应、组织刺激性、水溶液中的不稳定性和消毒过程中分解失效等。这些缺陷限制了可卡因的临床使用。而理想的局麻药应该是：起效迅速，作用时间足以维持到手术完成。只作用于传入神经（感觉神经纤维），对于传出神经（运动神经纤维）和其他组织的影响小，尤其是没有全身毒性。

在可卡因的构效关系研究过程中，首先将其水解，得到（-）爱康宁（Ecgonine）、苯甲酸及甲醇，药理实验证明三者都不具有局部麻醉作用。进一步用其他羧酸代替苯甲酸与爱康宁成酯后，麻醉作用降低或完全消失，说明苯甲酸酯是可卡因产生局部麻醉作用的药效基团。另外，人们从爪哇古柯树叶中分离得到了生物碱托哌卡因（Tropacocaine），其分子结构中只存在苯甲酸酯结构，而没有羧酸甲酯基，但同样具有局部麻醉作用，由此进一步证实了苯甲酸酯结构对局部麻醉活性的重要性。

可卡因分子中的莨菪烷结构复杂，增加了全合成的难度，不利于药物的批量生产和降低病人的经济负担。人们设计和合成了两个六氢吡啶的衍生物α-优卡因（α-Eucaine）和β-优卡因（β-Eucaine），发现两者均有与可卡因类似的局部麻醉作用，优点是水溶液的性质较稳定，不因煮沸而水解，毒性亦低。由此说明莨菪烷的双环结构并非局部麻醉作用所必须。

1890年Ritsert合成了苯佐卡因（Benzocaine），具有良好的局部麻醉作用并且毒性很低。但是，与可卡因相比苯佐卡因缺乏碱性强的脂肪族胺基，不利于形成稳定的盐导致水溶性不好，限制了胃肠道外给药剂型的制备。于是，人们采用两种结构修饰策略来增加化合物的水溶性。其一，在苯佐卡因结构中引入极性的羟基，如奥索卡因（Orhocaine）和新奥索仿（New Orthoform），但此类化合物的溶解度仍然不好，不能注射应用。其二，通过酯键连接引入脂肪族的胺基结构，用于和酸形成盐增加水溶性。在1905年开发出了普鲁卡因（Procaine），虽然普鲁卡因的麻醉效力较可卡因低，作用时间短，但是由于没有成瘾性等严重的局部和全身毒性，使之成为临床上最常用的局麻药之一。此类药物的成功，使人们进一步认识到，可卡因分子中复杂的爱康宁结构只不过相当于脂肪族胺基侧链。从可卡因结构的研究到普鲁卡因的成功发现，提示人们从天然产物结构出发可以设计和发现临床性质更优异的全新药物。

利多卡因的开发进一步证实了天然产物是新药开发的宝贵源泉。1935年，Von Euler和Erdtman发现天然生物碱Isogramine具有局部麻醉作用。1946年，以Isogramine作为先导化合物，采用电子等排的原理，成功研制出利多卡因（Lidocaine）。利卡多因的局麻作用比普鲁卡因强，没有刺激性，很少出现变态反应。由于结构中是酰胺键，不容易水解，所以作用时间延长，成为临床常用的局麻药。由于对室性心律失常疗效较好，也被用作抗心律失常药。

随着神经生理学和药理学的飞速进展，人们对局部麻醉过程中神经冲动的传导和药物分子的作用机制有了更深入的了解，促使了新的局麻药不断面世。目前，已经有多种结构的药物在临床上应用，但是，时至今日仍然没有一种药物能够达到理想局麻药的全部要求。