阿片类药物的镇痛作用具有高效性、选择性及立体专属性。如吗啡的左旋体具有镇痛及生理依赖、耐受性等生理活性，而右旋体则完全没有活性。从化学结构上来看，脑啡肽和吗啡两者迥异，但是X衍射法分析证实空间构象上LE和ME分子中两个甘氨酸之间的β转折形成一个U型构象，与吗啡构型相仿。这使得人们推测吗啡类药物可能是通过受体起作用。20世纪70年代初期，分别采用3H取代的纳洛酮、埃托啡和双氢吗啡为配基进行研究，证实了阿片受体的存在。阿片受体最初被定义为一种具高亲和力、可饱和的、可在脑膜上与阿片生物碱进行立体化学特异性结合的受体。

研究进一步证实存在3种不同类型的阿片受体，分别是受体μ、δ、κ，并可进一步细分为μ1、μ2；δ1、δ2；κ1、κ2、κ3共七个亚型。其中μ受体镇痛活性最强，成瘾性也最强，是产生副作用的主要原因。δ受体成瘾性小，镇痛作用也不明显。κ受体镇痛活性介于前两者之间，但在镇痛的同时有明显的致焦虑作用。μ1受体亚型为调节痛觉神经传导的高度亲和结合位，而μ2受体介导呼吸抑制作用。μ受体的典型激动剂为吗啡、舒芬太尼等。κ受体激动剂有喷他佐辛等。而δ受体的激动剂多半为肽类化合物。

阿片受体（Opioid Receptors）的研究还在不断的探索进行中，目前人们开发安全有效、低成瘾性的镇痛药时，倾向于由μ受体转向κ受体或者δ受体。自20世纪80年代以来，人们对以U-50488为代表的中枢性κ受体激动剂进行了广泛而深入的研究，然而进入临床的中枢性κ受体激动剂，虽然也具有强大的镇痛作用，且成瘾性低，但其普遍存在镇静、焦虑、利尿等副作用，从而影响了其临床应用。研究表明，在心脏、血管、胃肠壁以及人的胎盘组织中都发现了κ受体的存在。于是20世纪90年代以来，研究者们将目标转向外周选择性κ受体激动剂，使其仅作用于外周而较少通过血脑屏障，避免中枢性的副作用。代表药物有阿西马朵林（Asimadoline）和非多托秦（Fedotozine），Ⅲ期临床研究结果显示，它们能减轻腹胀引起的疼痛反射和肠易激综合征病人的腹痛强度。对阿片受体研究已有20多年，但是由于阿片受体的纯化极为困难，故对其分子水平的结构和功能知之甚少。因此，阿片受体功能的研究，阿片镇痛药作用机制的进一步阐明，将有助于研制和开发新的无成瘾性、镇痛效果好、副作用小的阿片类镇痛剂。

根据吗啡及合成镇痛药的共同药效构象提出了吗啡受体活性部位模型，按照这个模型，阿片受体的主要结合点有三个：①一个负离子部位；②一个适合芳环的平坦区；③一个与烃基链相适应的凹槽部位。刚性结构的吗啡、吗啡喃和苯吗喃类，当N-取代基改变时，镇痛活性相应改变，说明刚性结构的吗啡化合物以相同的方式与受体结合。而柔性结构的哌替啶等，N-取代基的改变不能产生相似的活性改变。人们推测刚性和柔性的阿片样镇痛药的N-取代基分别结合在受体的不同部位。吗啡的苯环上有3-羟基时，活性增大，而哌替啶的苯环相应位置上有羟基时，活性消失，因此认为，两者的芳环结构部分也是分别结合在受体表面的不同部位。结合苯乙基吗啡中人们推测存在第四个结合点，即两个分离的芳基识别部位。这个模型可以与脑啡肽和内啡肽的结构进行关联，还能较好地解释埃托啡及其衍生物的高镇痛活性。正是由于这些结合点，才使得受体能很好地和吗啡及其衍生物结合在一起，使药物发挥其镇痛活性。

阿片作用机制的研究还处于发展中，有些推断与假说随着研究的逐步深入将会不断修正。人们曾经认为阿片类药物是作用于中枢神经部位，因此，传统的化学修饰都注重增加分子的亲脂性，以有利于透过血脑屏障，发挥效用，减少用量，降低毒性。目前研究表明，阿片受体不仅存在于中枢神经系统，在外周感觉神经元上也存在。在人和动物的炎症组织中也发现了内源性阿片肽，证明阿片肽类的镇痛作用可以在局部发挥，为控制疼痛提供了一条新的途径，拓展了人们对镇痛药分子结构化学修饰的思路。随着人们对阿片受体和阿片样物质的认识不断深入，对疼痛有关的生理、病理基础理论的不断完善，具有优异镇痛活性而减少吗啡样副作用的新型镇痛药将不断涌现。

（中国药科大学　李玉艳）