五、其他合成镇痛药

曲马多（Tramadol）结构中有两个手性碳，2-［（二甲氨基）甲基］与1-（3-甲氧基苯基）呈反式，临床用外消旋体。（+）-异构体是微弱的阿片μ受体激动剂，（-）-异构体抑制去甲肾上腺素和5-HT的重摄取，可以阻断疼痛的传导。本品的成瘾性小，不产生呼吸抑制和便秘，可以替代吗啡、哌替啶，用于中重度急慢性疼痛的止痛，也作为协同镇痛在临床广泛使用。

地佐辛（Dezocine）临床用作镇痛药，具有激动-拮抗双重作用，成瘾性小。它的β-取向的氨基相当于吗啡的叔胺碱性基团。

布桂嗪（Bucinnazine）又名强痛定，是阿片受体的激动-拮抗剂，镇痛作用约为吗啡的1/3，显效速度快，一般注射后10分钟起效。临床上用于神经痛、手术后疼痛、腰痛、灼烧后疼痛、排尿痛及肿瘤痛。偶有恶心或头晕、困倦等，停药后即消失。连续使用本品可致耐受和成瘾，故不可滥用。

盐酸哌替啶（Meperidine Hydrochloride）

化学名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐；4-phenyl-1-methyl-4-piperidine-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride。

本品为白色结晶性粉末，无臭味微苦。mp.186～190℃。易吸潮，遇光易变黄。本品易溶于水或乙醇，溶解于三氯甲烷，几乎不溶于乙醚。盐酸哌替啶碱化后可析出黄色或淡黄色的哌替啶固体，mp.30～31℃。

盐酸哌替啶为阿片μ受体激动剂，起效快，镇痛作用约为吗啡的1/10，但成瘾性较弱，不良反应与吗啡相比较轻。用于分娩时疼痛的止痛，各种创伤性疼痛和平滑肌痉挛引起的内脏剧痛，也可用于麻醉前给药以起镇静作用。

盐酸哌替啶口服给药受首过效应影响，代谢迅速，生物利用度仅为50%，故通常采用注射给药。本品在肝脏代谢，经过酯水解和脱甲基反应，主要的代谢产物为哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸，并与葡萄糖醛酸结合后经肾脏排泄。去甲哌替啶的镇痛活性仅为哌替啶的一半，无镇痛作用且消除很慢，积累可产生惊厥作用。

盐酸哌替啶的合成以苯乙腈为原料，在氨基钠存在下与二（β-氯乙基）甲胺环合生成1-甲基-4-苯基-4-氰基哌啶，在酸性条件下氰基水解成甲酸，再与乙醇酯化成羧酸乙酯，最后在乙醇中与盐酸作用得到哌替啶盐酸盐。

枸橼酸芬太尼（Fentanyl Citrate）

化学名：N-［1-（2-苯乙基）-4-哌啶基］-N-苯基-丙酰胺枸橼酸盐；N-phenyl-N-［1-（2-phenylethyl）-4-piperidinyl］propanamide citrate。

本品为白色结晶性粉末，味微酸。mp.149～151℃。易溶于热的异丙醇，能溶于水和甲醇，微溶于三氯甲烷及乙醚。

本品为强效镇痛药，是吗啡的80倍，成瘾性亦强。镇痛作用起效快，持续时间短。可用于麻醉前给药及诱导麻醉，在各种手术中作为辅助用药与全麻药合用。适用于各种剧痛如外科手术前后的镇痛和肿瘤后期的镇痛等。

芬太尼的合成策略是，首先制备得到4-哌啶酮，再与苯胺缩合还原。以苯乙腈为原料，还原得到的苯乙胺与丙烯酸甲酯加成，得到N，N-二（β-甲氧羰乙基）-苯乙胺，在甲醇钠催化下环合成1-苯乙基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮，经酸水解和脱羧反应生成1-苯乙基-4-哌啶酮。然后在哌啶催化下与苯胺缩合生成N-（1-苯乙基-4-亚哌啶基）-苯胺。加压催化氢化得N-（1-苯乙基-4-哌啶基）-苯胺，用丙酸酐进行丙酰化得芬太尼。最后在异丙醇中与枸橼酸成盐得到本品。

盐酸美沙酮（Methadone Hydrochloride）

化学名：（±）-4，4-二苯基-6-二甲胺基-3-庚酮盐酸盐；6-（dimethylamino）-4，4-diphenyl-3-heptanone hydrochloride，又名芬那酮（Phenadone）、阿米酮（Amidone）。

本品为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭。mp.230～234℃。乙醇及三氯甲烷中易溶，水中溶解，在乙醚中几乎不溶。左旋体-145°，镇痛活性大于右旋体。临床使用外消旋体。

美沙酮为阿片μ受体激动剂，镇痛作用比吗啡、哌替啶稍强，成瘾性等副反应也相应较小，适用于各种原因引起的剧痛，也用于戒除吗啡类药物成瘾性的替代治疗。但是安全指数小，长期应用也能成瘾。

美沙酮的一条体内代谢途径是在肝脏内经N-脱甲基后生成仲氨基，与酮羰基环合生成无活性的吡咯烷衍生物。另一条途径是美沙酮的酮基被醇脱氢酶还原生成美沙醇（Methadol）。美沙醇的镇痛活性弱于美沙酮，它经N-脱甲基后得到的是活性镇痛剂去甲基美沙醇和二去甲基美沙醇，半衰期比美沙酮长。因此延长了美沙酮的镇痛时间。