AD的一种病理学标志是神经元细胞内的神经纤维缠结，它是由化学构象发生错误的tau蛋白组成的。1977年，Cleveland首次从脑组织中分离出tau蛋白，按其结构可为6种亚型，正常的tau蛋白参与微管组装和稳定突触传递机制。当tau蛋白被过度磷酸化时，其化学构象发生变化而偿失支持微管作用，导致细胞间信号传导失败、突触损失和细胞死亡。过度磷酸化的tau蛋白在结构上呈配对螺旋束状物，这些物质集聚后形成神经元纤维状缠结沉淀。过度磷酸化的tau蛋白本身以及神经纤维缠结都具有细胞毒作用。因此抑制tau蛋白磷酸化过程的化合物有可能成为防治AD的药物，一些激酶抑制剂可以起到这个作用。tau蛋白磷酸化过程需要多种激酶的参与，主要有周期素依赖性蛋白激酶5（cyclin dependant kinase 5，CDK5）系统、糖原合成酶激酶β（Glgcogen synthase kmase-3β，GSK-3β）、MAPK及MARK激酶等。

（一）CDK5抑制剂

CDK5和蛋白酶P35结合后被活化，该复合物可以使tau蛋白迅速过度磷酸化而导致细胞微管的不可逆损伤，直至细胞死亡。实验研究表明，已发现的CD5抑制剂除丁内酯类及嘌呤类化合物外，同时也是潜在的GSK-3β抑制剂。Paullones及衍生物Alsterpaullone对CDK有较强的抑制作用，其对CDK5和GSK-3β的IC50值分别为4nM和0.04μM。

（二）GSK-3β抑制剂

GSK-3β被公认为AD发生发展过程中的一个关键酶，它不但参与tau蛋白磷酸化而且与PS1、Aβ、APP以及Ach系统都有关联。除了上面所提到的CDK5/GSK-3β双重抑制剂外，金属锂、顺丁烯二酰亚胺衍生物、硫代咪唑啉酮衍生物（TDZD）都具有良好的GSK-3β抑制剂活性。其中TDZD衍生物抑制GSK-3β的机制与其他类别的化合物不同，属于非ATP竞争性抑制剂。

在当前的AD药物研发中，最引人瞩目的是那些能够阻断疾病进程甚至扭转病情的化合物，如阻断Aβ形成和tau蛋白过度磷酸化的药物、NSAIDs以及抗氧化剂等。与开发其他新药类似，AD新药的成功开发受以下4个关键环节所制约：①系统理解发病的基因基础和疾病的分子病理生理学的进展过程。②根据致病原因，精选安全、可靠、可行的药物靶点。③发现和普及与临床相关性好的疾病动物模型。④设计和应用客观的临床可测定的生化指标，减少人为衡量因素。4个环节的研发是平行且相辅相成的，它们将共同决定今后发现抗AD特效药的速度。总之，对于AD这种复杂的多源性疾病来说，针对多个靶点联合用药，也许才是最有效的。

（吉林大学　杨晓虹）