20世纪90年代初，Hardy等提出了以β-淀粉样蛋白为核心的病理变化假说，经多年的实验数据积累，目前对AD的基因和分子病理生理学过程的认识，可简单归纳为5个链式步骤：①病理性产生异常多的β淀粉样多肽（β-amyloid peptide，Aβ）；②Aβ逐渐聚集形成β淀粉样蛋白斑块（β-amyloid plaques）；③小神经胶质细胞和星形胶质细胞被激活引起相关的炎症过程。④生成化学结构异常的tau蛋白，并形成神经纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs）。⑤轴突退化，神经细胞功能障碍直至最终死亡。在这个病理过程中Aβ的聚集在AD的发生和发展中起着关键性的作用。

Aβ是一种含有39～43个氨基酸的疏水肽，分子量4.0kD，三维结构呈β型折叠，它具有很强的自聚性，很容易形成极难溶解的沉淀。Aβ来源于一种更大的分子——β淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）。APP是一种跨膜糖蛋白，包含一长的细胞外N端和一短的细胞内C端，广泛分布于体内各组织，尤以脑、肾、心肌及脾中含量最高。Aβ处于APP的跨膜部位，胞外有28个氨基酸，跨膜区有15个氨基酸。APP在体内裂解存在2种途径：非淀粉源途径和淀粉源途径。非淀粉源途径是指在α和γ分泌酶共同参与下不产生β淀粉样多肽，其酶解产物P3、CTFγ和sAPPα被认为不是神经毒物质。淀粉源途径则是在β-和γ-分泌酶共同作用下生成β淀粉样多肽Aβ40和Aβ42。Aβ42相对于Aβ40更易形成纤维，并选择性沉积于患者脑中，等积聚足够多时便形成β淀粉样蛋白斑块沉淀而致病。由此可见，有效地抑制β淀粉样多肽的产生是设计药物的关键。此外，阻断已经产生的Aβ的集聚也可以作为设计新的AD药物的靶点。

（一）α-分泌酶激动剂

α-分泌酶激动剂可以抑制Aβ的生成，用于AD的治疗。研究表明，生成Aβ和不生成Aβ的两种降解途径很可能是竞争抑制的，刺激其中一条途径会降低另一条途径的通量。因此激活α-分泌酶能减少Aβ的生成。次黄嘌呤衍生物AIT-082由于具有良好的增强记忆的活性而进入临床研究用于AD治疗，后因副作用较大被终止。

（二）β-分泌酶抑制剂

β-分泌酶常被称为BACE（β-site APP cleaving enzyme），其抑制剂也可以抑制Aβ的生成，用于AD的治疗。目前已经发现两种亚型的BACE：BACE1和BACE2，两者均属于天冬氨酸蛋白酶类。其中BACE1被普遍认为是最有希望攻克AD的靶点。目前已有的BACE1抑制剂绝大多数是过渡态模拟的肽类或抑肽类的天冬氨酸蛋白酶抑制剂。此类化合物中均含有一类过渡态模拟的部件，其中应用最广的是羟基亚甲基（hydroxyethylene，Ⅰ）和羟乙脲基（hydroxyethylamine，Ⅱ），这些部件均有一个羟基或类羟基结构，能取代被天冬氨酸结合的活性水，与催化部位的两个天冬氨酸结合。

（三）γ-分泌酶抑制剂

γ-分泌酶抑制剂是一个高分子量的多聚体蛋白，也属于天冬氨酸蛋白酶类，但对它的酶作用机制和催化部位的拓扑结构的了解不如BACE清楚。γ-分泌酶本身很可能就是已知的早老蛋白质PS1和PS2。由于APP并不是γ-分泌酶唯一的底物，例如穿膜受体Notch蛋白的加工过程就需要γ-分泌酶的参与，因此以γ-分泌酶为靶点的主要问题就是抑制其活性后可能产生的毒副作用，抑制PS1和PS2后的总体效应还有待进一步观察和研究。

（四）抗Aβ集聚物

Aβ首先集聚形成具有流动性的寡聚β-淀粉样蛋白，再形成β-淀粉样蛋白沉淀斑块，在Aβ生成后阻止其集聚形成寡聚β-淀粉样蛋白直至沉积斑块也可能是一种治疗途径。因为由少量Aβ组成的流动性寡聚β-淀粉样蛋白对神经的危害较Aβ本身和蛋白斑块更大，所以若能阻止Aβ形成具流动性的寡聚β-淀粉样蛋白更具有临床意义。氯碘羟喹（Clioquinol）是30年前作为抗生素引入的，因导致数千名用药者患维生素B缺乏症（有些甚至失明），此药撤出市场。近年来发现它能抑制Zn2+和Cu2+与β淀粉样蛋白的结合，从而溶解此蛋白并防止它们积聚。Ⅱ期临床试验结果显示，经氯碘羟喹治疗的病人β-淀粉样蛋白的水平显著下降，同时病情进展减缓。