一、胆碱能药物

研究发现，AD病人脑内存在多方面的胆碱能系统功能障碍，如Ach合成酶活性降低，中枢神经系统的Ach合成、释放及胆碱的摄取功能缺陷，Meynert基底核神经元严重脱失和变性，大脑皮层中N受体数量显著减少等。AD中胆碱能异常的发现形成了“胆碱能假说”，胆碱替代治疗可部分缓解AD的症状，但胆碱能假说并不能解释AD的所有改变。

胆碱能假说为探索胆碱能药物可能的治疗作用提供了基础，目前所开发的胆碱能药物主要包括：①胆碱酯酶抑制剂（AchEIs）；②M1受体激动剂；③Ach促释放剂；④Ach前体，如卵磷脂和胆碱等。现有的胆碱复合物对认知程度的改善并不像预计的那样显著，人们正试图开发新结构类型的化合物来治疗AD。

（一）胆碱酯酶抑制剂（AchEIs）

乙酰胆碱酯酶（AchE）在体内的生物学功能主要是水解Ach，此外还能加速β-淀粉样斑块的沉淀。AchEIs按其化学结构，可分为五类。

1.吖啶类

四氢氨基吖啶类药物他克林（Tacrine）是一种具有中枢活性的可逆性AchE抑制剂，它也是第一个经大规模临床验证用于AD治疗的药物，1993年由美国FDA批准用于有轻度至中度痴呆的AD患者的治疗。鉴于他克林良好的药理活性，又围绕其结构进行了一系列的改造和优化，得到了阿米瑞丁（Amiridine）。

他克林（Tacrine）

化学名为1，2，3，4-四氢-9-氨基-吖啶；1，2，3，4-tetrahydroacridin-9-amine。

他克林脂溶性大，易透过血脑屏障，是可逆性AchE抑制剂，临床使用始于1993年，用于有轻度至中度痴呆的AD患者的治疗，虽然对AchE的抑制强度比毒扁豆碱弱，但是作用持续时间较毒扁豆碱长，对AD症状有明显的改善，成为美国FDA批准用于治疗AD的第一个药物。最常见的不良反应为肝毒性及消化道反应，如转氨酶升高和胃肠道症状。

他克林在体内吸收迅速，血药达峰时间为口服后2小时内，能迅速通过血脑屏障，每日给药4次，口服生物利用度仅为20%，由于其首过效应，低剂量口服时则药代动力学与剂量呈非线性关系，消除半衰期为2～4小时，在肝脏由细胞色素P450的同工酶CYP1A2和较少的CYP2D6代谢。

他克林的合成以邻氨基苯甲酸为原料，首先与环己酮反应生成中间体，再与三氯氧磷反应，最后与尿素反应得到目标化合物。

在合成的许多他克林类似物当中，研究者发现，氨基上两个的氢都被取代后活性比单取代物更低。这主要是由于二取代类似物阻止了与酶相互作用时他克林环状系统的拟平面优势构象的形成。而当9-氨基吖啶完全芳香化产生完全平面的系统对键合无影响。同样，增加或减少不饱和环或增加芳环取代基并不能明显降低或改善AchE活性。这些说明他克林类似物与AchE之间存在很强的疏水性相互作用。此外，碱性氮对AchE的亲和力非常重要。

2.氨基甲酸酯类

氨基甲酸酯类化合物属于假性非可逆性、选择性胆碱酯酶抑制剂，可氨甲酰化胆碱酯酶活性部位的丝氨酸残基，使其失活。毒扁豆碱（Physostigmine）是最早的AchE抑制剂，能改善AD病人的记忆。对它进行结构改造又得到了一系列活性良好的化合物，有些已进入临床研究，如Phenserine。

利斯的明（Rivastigmine，商品名为艾斯能，Exelon）是由杀虫剂Miotine进行结构改造而得到的AD治疗药，能显著提高认知功能，为第三代选择性不可逆乙酰胆碱酯酶抑制剂。该药一般不经过肝脏及P450酶代谢，故与经此酶代谢的药物不存在相互作用，可以安全地与多种药物合用。此外，利斯的明具有良好的耐受性，可以选择性作用于脑部的非竞争性AchE抑制剂。

3.N-苄基哌淀类

盐酸多奈哌齐（Donepezil Hydrochloride）为哌啶衍生物，是一种高选择性、可逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂，已由美国FDA和英国MCA批准上市。它的副作用小，且病人耐受好，无需检测肝功能。多奈哌齐的良好的治疗作用引起了国内外研究者们的广泛兴趣，相继开发出了一系列的衍生物，如TAK-147的体外活性强于多奈哌齐，并且TAK-147已进入临床研究阶段。

盐酸多奈哌齐（Donepezil Hydrochloride）

化学名为1-苄基-4-［（5，6-二甲氧基-1-茚酮）-2-亚甲基］哌啶盐酸盐；2-［（1-benzyl-4-piperidyl）methyl］-5，6-dimethoxy-2，3-dihydroinden-1-one，又名安理申。

本品为白色晶型粉末，易溶于三氯甲烷，溶于水和冰醋酸，微溶于乙醇，几乎不溶于乙酸乙酯和正己烷。

本品是一种中枢型的乙酰胆碱酶抑制剂，具有特异的可逆性，适用于治疗轻、中度阿尔茨海默型痴呆症。本品为第二代胆碱酯酶抑制剂，对中枢神经系统胆碱酯酶选择性高。因对AchE具有高度专一性，对外周神经系统产生的副作用较轻，对中枢神经的毒性也比他克林小。

本品的药代动力学不同于他克林，口服吸收良好，相对生物利用度为100%，每日只需服用1次，其药效与剂量呈线性关系。

本品96%与血浆蛋白相结合，在肝脏内由肝细胞色素P450的同工酶CYP2D6和CYP3A4代谢并与葡萄糖醛酸结合。研究显示，本品不影响茶碱、西咪替丁、华法林或地高辛的清除，与拟胆碱药和其他抑制剂有协同作用，而与抗胆碱药有拮抗作用。最常见的不良反应为腹泻、肌肉痉挛、乏力、恶心、呕吐和失眠。

通过对多奈哌齐定性的构效关系研究，发现碱基氮原子和茚酮为活性必需基团，此外，用环己甲基来替代苄基哌啶的苄基时，仍对AchE有活性。

4.生物碱类

加兰他敏（Galantamine）是从石蒜科植物石蒜中提取的一种生物碱，具有抗AchE的作用。由于加兰他敏易透过血脑屏障，能明显抑制大脑皮层的AchE，2001年获得FDA批准用于治疗老年痴呆症。加兰他敏为AchE的竞争性、可逆性抑制剂，选择性抑制中枢的AchE，在神经元和红细胞中比在血液中抑制AchE的能力高50倍，在胆碱能不足的突触后区活性最大。加兰他敏不与蛋白结合，也不受食物和药物的影响。由于其易透过血脑屏障，故中枢作用较强，可用于重症肌无力，但疗效不如新斯的明。

石杉碱甲（Huperzine A）是从石杉科植物千层塔中提取的生物碱，是我国首创的可逆性AchE抑制剂，对AchE具有高选择性，可显著改善记忆和认知功能，效果明显。石杉碱甲是一强效的胆碱酯酶可逆性抑制剂，其作用特点与新斯的明相似，但作用维持时间比后者为长。少数病人给药后可出现耳鸣、头晕、肌束颤动、出汗、腹痛等，个别病人有瞳孔缩小、呕吐、大便增加、视力模糊、心率改变、流涎、思睡等不良反应，上述副反应的出现率，除恶心外均较新斯的明为低，且均可自行消失，严重者可用阿托品对抗。

（二）M1受体激动剂

尽管老年痴呆症患者胆碱系统其突触前指标如胆碱酯酶的活性降低，但在海马和皮层的突触后M受体大部分仍完好无损，用激动剂直接刺激突触后的M受体，是增强胆碱功能的另一途径。此外激动M1受体还能调节Aβ的代谢及tau蛋白的磷酸化。

早期临床试验中，传统M受体激动剂如槟榔碱、氧化震颤素（Oxotremorine）及毛果芸香碱（Pilocarpine）的结果令人失望，这些化合物或生物利用度差，或在提高认知作用的同时具有外周毒蕈碱样副作用。因此现在的目标是开发具有M1受体选择性的低毒的M1受体激动剂。此外，高亲和性的正变构调节剂也可增强M1受体信号的传导。现在一些化合物已经处于临床前研究阶段或已经进入了临床研究。如槟榔碱衍生物RU47213、CI-1017及脒基衍生物CDD-102等。此外，Fisher A等开发了一系列螺环衍生物，如西维美林（Cevimeline）、AF150（s）及AF267B等，西维美林由于其类胆碱能副作用较大而在AD治疗研究中被淘汰。硫代毛果芸香碱（Thiopilocarpine），是毛果芸香碱的生物电子等排体，它激动M1受体的同时还能阻断M2受体，目前正处于临床研究之中。

咕诺美林（Xanomeline）是M1受体选择性激动剂，对M2、M3、M5受体作用很弱，易透过血脑屏障，且皮质和纹状体的摄取率较高，是目前发现的选择性最高的M1受体激动剂之一。服用本品后，AD患者的认知功能和动作行为有明显改善。但因胃肠不适以及心血管方面的不良反应，部分患者中断治疗。

（三）Ach促释放剂

1.离子通道（Ca2+、K+）阻滞剂

目前对K+通道阻滞剂促Ach释放作用的研究最为深入，该类化合物大多为4-氨基吡啶和利诺吡啶（Linapirdine）的衍生物。

2.N受体激动剂

神经元中的N型乙酰胆碱受体（nAchRs）主要有α4β2和α7两种亚型，AD患者的α4β2型nAchRs的数量减少，从而削弱了突触前Ach的释放及突触后去极化作用。N受体激动剂和促变构剂都能加强N受体信号，从而使Ach释放增加，改善患者的记忆力。此外Aβ可能是α7型nAchRs的内源性配体，N受体部分激动剂GTS-21可以阻止Aβ诱导的神经元死亡。因此N受体激动剂不但能改善AD的症状，还能从根本上治疗AD。

烟碱（Nicotine）具有良好的治疗记忆和思维减退的活性，但是由于其巨大的副作用而不能用于临床治疗。上面提到的GTS-21和α4β2型受体激动剂ABT-418、ABT-089以及SIB-1553A等都是在烟碱的基础上经结构改造得到的治疗AD的药物，在提高活性的同时都降低了毒副作用。槟榔碱和异槟榔碱等一系列刚性类似物的体外活性研究，也为开发新型N受体激动剂提供了许多有价值的信息。此外，3-取代喹核碱也可作为新型的N受体激动剂。

3.M2受体拮抗剂

阻断M2受体可提高Ach的浓度，改善患者的认知功能。但目前仅有少量化合物具有选择性阻断M2受体的作用，BIBN-99是发现较早的一个选择性M2受体拮抗剂。