三、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂

选择性五羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）是20世纪80年代末出现的一类新型抗抑郁药，为新型的抗抑郁药物。人的情绪变化与5-羟色胺的均衡分布有关，SSRIs可以调节5-HT的不均衡分布，改善人的不良情绪。除SSRI类抗抑郁药物以外，还有多种新型抗抑郁药物。新型抗抑郁药物的出现使得抗抑郁症治疗又向前迈进了一步，目前使用广泛，已经越来越多地得到广大医生及患者的认可。

相对于传统的抗抑郁药物，新型抗抑郁药物有其共同的特点：①疗效与经典抗抑郁药相当，而副反应较少；②比较安全，对于心脏没有明显毒性，即使超量也不会致命；③急性副反应较少，病人易接受，即使长程治疗也较少出现副反应；④服药方便，往往每天只要服药一次，服药依从性较好。

近年来这类药物发展迅速，目前已达30多种，主要应用的有氟西汀（Fluoxetine）、帕罗西汀（Paroxetine）、舍曲林（Sertraline）、西酞普兰（Citalopram）、氟伏沙明（Fluvoxamine）、氯伏胺（Clovoxamine）、氯伏沙明（Fluvoxamine）、吲达品（Indalpine）、曲唑酮（Trazodone）和曲米帕明（Trimipramine）。其中氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、氟伏沙明被称为抗抑郁“五朵金花”，它们属于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，具有共同的药理作用，抑制5-羟色胺突触前膜的再摄取，进而提高突触间隙的5-羟色胺浓度，达到抗抑郁作用。这五种药物的化学结构差异较大，帕罗西汀和舍曲林是单体异构体，氟西汀和西酞普兰为消旋体，氟伏沙明无光学活性。不同的药物对5-羟色胺的选择性和抑制强度有区别，在对5-羟色胺回收的抑制强度上，舍曲林、帕罗西汀和西酞普兰较强。对受体作用的选择性是导致治疗中产生副反应的原因，如与肾上腺素能受体作用，会影响心血管系统功能；与胆碱能受体结合，产生抗胆碱能反应，导致口干、便秘、青光眼加重；与组胺受体结合，引起嗜睡和肥胖等。五种药物中，西酞普兰对这些受体的亲和力最低，舍曲林、氟西汀和帕罗西汀对受体的影响较大，副反应相对较多。对于上述五种不同的药物，应根据病情、药理作用的不同加以选用，合理使用，趋利避害，坚持用药个体化原则，避免盲目用药。

临床研究和应用证实，SSRIs对于重症抑郁的疗效与经典的三环类抗抑郁剂相当，起效时间的差异也不大，一般需要2～3周左右，但药理作用上的高度选择性，使不良反应相对较少，尤其是抗胆碱能不良反应、对心血管功能的影响、困倦和疲劳、体重增加等不良反应显著减少，而且临床应用的安全范围较三环类药物显著加大。同时，此类药物用法多简单，服用方便，不需监测血药浓度，不需逐渐加量，尤其适合于抑郁症病人的门诊治疗。

SSRIs主要经胃肠吸收，在肝脏代谢。尽管各种SSRIs的起效时间无明显区别，但半衰期最长的氟西汀比较适合于用做维持治疗和预防复发，该药不会因漏服1～2次而导致病情波动。对于双相情感障碍抑郁状态的病人来说，采用半衰期较短的SSRIs较好，一旦抑郁状态控制，可尽早换用锂盐进行维持治疗和预防复发。

一般来说，SSRIs类药物的抗焦虑及镇静作用较弱，对伴有严重焦虑和失眠的病人，应当合并使用抗焦虑药。SSRIs不能与单胺氧化酶抑制剂合用，以免导致5-羟色胺综合征，需用单胺氧化酶抑制剂时，至少应停用SSRIs 1～2周。

SSRIs的主要不良反应在服药后1周内较明显，以后逐渐适应。表现为胃肠道反应，如恶心、呕吐、厌食、腹泻。其他副作用为兴奋、焦虑、口干、多汗、头痛、白天嗜睡、晚上失眠、便秘及性功能障碍等。

盐酸氟西汀（Fluoxetine Hydrochloride）

化学名为N-甲基-3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐；N-methyl-3-［4-（trifluoromethyl）phenoxy］benzenepropanamine，又名百忧解。

本品为白色或类白色结晶性粉末，易溶于甲醇，微溶于水。本品有一个手性碳原子，其中S异构体的活性较强，临床使用外消旋体。

20世纪70年代，Bryan Molloy和Robert Rathbum发现了氟西汀，从与苯海拉明分子结构类似的3-苯氧基-3-苯丙胺开始研究，合成了数十种衍生物，并在小鼠上测试其生理作用，最后得到一种被广泛使用在生化实验中的选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂——尼索西汀（Nisoxetine）。后来Wong提议对血清素、去甲肾上腺素和多巴胺的体外再吸收做重新测试，以期能得到一种仅抑制血清素再吸收的衍生物。1972年5月，Jong-Sir Horng根据这一提议得到了氟西汀，并1986年在比利时首先获准上市，用于抑郁症的治疗，1987年底获得美国食品与药品管理局（FDA）批准进入美国市场，1995年4月进入中国市场。此后市场上出现了一大批氟西汀类药物。尽管现在已有很多新药上市，氟西汀依然是在临床应用中十分常用的药物。

盐酸氟西汀是一种选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），它能够有效地抑制神经元从突触间隙中摄取5-羟色胺，增加间隙中可供实际利用的5-羟色胺，从而改善情感状态，治疗抑郁性精神障碍。其抗抑郁疗效与三环类相似，而抗胆碱能及心血管副反应则比三环类小得多。适用于各型抑郁症，尤宜用于老年抑郁症。还可用于强迫症、恐怖症、惊恐发作、神经性贪食症。

本品口服吸收迅速，生物利用度接近100%。血浆蛋白结合率为94%，达峰时间为6～8小时，半衰期为1～3天。代谢物去甲氟西汀仍具有药理活性，半衰期为7～15天，是SSRIs中半衰期最长者，2～4周后可达稳态血药浓度。肾损害时对本品的药代学过程无明显影响，肝功能损害时，显著影响本品的药代学过程。代谢产物80%由尿排泄，15%由粪便排泄。

本品半衰期较长，故肝肾功能较差者或老年病人，应适当减少剂量。有癫痫史者、妊娠或哺乳期妇女慎用。儿童应用时应遵照医嘱。如出现皮疹或发热，应立即停药，并对症处理。本品不宜与单胺氧化酶抑制剂合用，必要时，应停用本品5周后，才可换用单胺氧化酶抑制剂。

本品常见的不良反应早期常见为恶心、头痛、口干、出汗、视物模糊、失眠、焦虑等。可引起性功能障碍，皮疹发生率为3%，大剂量可诱发癫痫。有时可能诱发轻躁症，未发现潜在心脏毒性反应。