三、丁酰苯类及其类似物

在研究镇痛药哌替啶衍生物的过程中，发现将哌啶环上N上的甲基用丙酰苯基取代时，不仅具有一定的吗啡样镇痛作用，而且还有氯丙嗪的类似作用，具有很强的抗精神失常作用。经构效关系的研究发现，将丙基的碳链延长为丁基可使吗啡样的成瘾性消失，由此发展成为有较强抗精神失常作用的丁酰苯类（butyrophenones）药物。该类药物的抗精神病作用一般比吩噻嗪类强，同时还可作为抗焦虑药。

此类药物最早用于临床的是氟哌啶醇（Haloperidol），该药用于治疗各种急、慢性精神分裂症和躁狂症。后来将哌啶环的苯环取代基以三氟甲基取代时，发现了比氟哌丁醇抗精神病作用更强的三氟哌多（Trifluperidol）。螺哌隆（Spiperone）是哌啶与咪唑酮的螺环化合物，活性也较强。氟哌利多（Droperidol，氟哌啶）的作用非常突出，它可阻断脑内多巴胺受体，具有非常强的安定作用和镇吐作用，其安定作用是氯丙嗪的200倍，镇吐作用是氯丙嗪的700倍。利用氟哌利多的这一特点，将氟哌利多与镇痛药同时静脉注射能产生特殊的称为“神经安定阵痛术”的麻醉状态，用于某些小手术的麻醉。丁酰苯类药物的锥体外系副作用较大，将氟哌利多的氧用硫取代后得到替米哌隆（Timiperone），其抗精神病的作用强而锥体外系或运动系统的副作用很小，但其他方面的副作用较多。丁酰苯类药物见表2-3。

表2-3　丁酰苯类药物

氟哌啶醇（Haloperidol）

化学名为1-（4-氟苯基）-4-［4-（4-氯苯基）-4-羟基-1-哌嗪基］-1-丁酮；4-［4-（4-chlorophenyl）-4-hydroxy-1-piperidinyl］-1-（4-fluorophenyl）-1-butanone。

本品为白色或类白色的结晶性粉末，无臭无味，无多晶现象。mp.149～153℃。

本品在三氯甲烷中溶解，在乙醇、乙醚中微溶，在水中几乎不溶，pKa8.3，在室温、避光条件下稳定，可贮存五年。但对光敏感，受自然光照射颜色变深。在105℃干燥时，发生部分降解，降解产物可能是哌啶环上的脱水产物。

氟哌啶醇的药理作用类似吩噻嗪类抗精神病药物。但对外周自主神经系统无显著作用，无抗组胺作用，抗肾上腺素作用也弱；而抗阿扑吗啡引起的呕吐、抗苯丙胺的刻板动作、抑制条件性回避反应的作用强于吩噻嗪类。临床用于治疗精神分裂症、躁狂症。本品的副作用以锥体外系反应最多见，其发生率高达80%，除此之外还有致畸的作用。

本品作用时效相对较短，半衰期为21小时，肌注需2～3次/日。而氟哌啶醇的癸酸酯前药，在肌肉组织中逐渐释放，经酶水解产生氟哌啶醇进入血液，只需每四周注射一次。口服后，在胃肠道吸收较好，在肝脏代谢，肾脏消除，有首过效应。代谢以氧化性N-脱烷基反应和酮基的还原反应为主，主要产物是酮的还原物以及对氟苯丁酮酸（图2-8）。

图2-8　氟哌啶醇的代谢途径

氟哌啶醇的构效关系如图2-9所示。

图2-9　氟哌啶醇的构效关系

氟哌啶醇的合成方法是以氟苯为原料，与4-氯丁酰氯经Friedel-Crafts反应，形成4-氯-1-（4-氟苯基）-1-丁酮。再用1-氯-4-异丙烯基苯与氯化铵、甲醛缩合，再经盐酸加热脱水重排生成4-（4-氯苯基）-1，2，3，6-四氢吡啶，经溴化氢加成、水解生成4-（4-氯苯基）哌啶-4-醇。后者与4-氯-1-（4-氟苯基）-1-丁酮缩合而得到氟哌啶醇（图2-10）。

图2-10　氟哌啶醇的合成路线

此外，在改造丁酰苯类抗精神病类药物的结构时还发现了二苯丁基哌啶类抗精神病药物，此类药物的结构特点是用4-氟苯基取代丁酰苯部分的酮基。匹莫奇特（Pimozide）对急性发作者每天只需服用一次。氟斯必林（Fluspirilene）的注射液注射后作用可维持一周。五氟利多（Penfluridol）作用时间更长，可维持两周，它储存于脂肪组织中缓慢释放。这类药物既是多巴胺受体阻断剂，又是钙离子通道拮抗剂，其作用特点是作用时间长，对急、慢性和阴、阳性精神分裂症均有效，而其他的抗精神病药物无此作用。二苯丁基哌啶类的代表药物见表2-4。

表2-4　二苯丁基哌啶类的代表药物

续表