一、吩噻嗪类

（一）吩噻嗪类药物的发展历程

吩噻嗪类抗精神病药物是在20世纪50年代初研究吩噻嗪类抗组胺药异丙嗪（Promethazine）的构效关系时发现的，该药具有较强的抑制中枢神经的作用。将异丙嗪侧链的异丙基用直链的丙基替代，抗组胺作用减弱，而产生抗精神病作用。如果2位以氯取代，则抗过敏作用消失，抗精神病作用增强，得到第一个吩噻嗪类抗精神病药物氯丙嗪（Chlorpromazine）。常见的吩噻嗪类药物见表2-1。

表2-1　常见的吩噻嗪类药物

但是氯丙嗪的副作用较大，因此以氯丙嗪为先导化合物对吩噻嗪类药物进行了结构改造，并研究了吩噻嗪类药物的构效关系。在氯丙嗪的2位及10位侧链上进行结构改造，得到一系列类似氯丙嗪的抗精神病药物。奋乃静（Perphenazine）和氟奋乃静（Fluphenazine）是以哌啶环取代侧链二甲氨基的吩噻嗪类药物，其作用与氯丙嗪相似，但抗精神病的作用强度比氯丙嗪大。吩噻嗪环上取代基的位置和性质与抗精神病作用的活性与强度都有密切关系。1，3和4位有取代基时活性降低，2位引入吸电子基团时可增强活性，如当氯丙嗪2位氯被吸电子作用更强的三氟甲基取代时，得到的三氟丙嗪（Triflupromazine）活性为氯丙嗪的4倍，其抗精神病作用增强。2位取代基活性大小的顺序时CF3＞Cl＞COCH3＞H＞OH。2位乙酰基取代可降低药物的毒性和副作用，如乙酰丙嗪（Acepromazine），作用弱于氯丙嗪，但毒性亦较低。

吩噻嗪母核上的10位氮原子的取代对活性影响亦很大，可对其进行结构改造。侧链末端的碱性基团R1常为脂肪叔胺，如二甲氨基，也可为氮杂环，常为哌啶基或哌嗪基，以哌嗪基取代侧链为活性最强，如奋乃静、氟奋乃静和三氟拉嗪的活性要比氯丙嗪强十几到几十倍。侧链的结构与副作用亦有一定的关系，侧链为脂肪胺时具有中等锥体外系副作用如氯丙嗪，侧链为哌啶时则锥体外系副作用较小如硫利达嗪（Thioridazine）。但是氟奋乃静的作用时间较短，只能维持一天，因此利用侧链的醇羟基与长链脂肪酸成酯制成前药，在肌内注射后在体内吸收减慢，水解成原药的速度也较慢，可延长作用时间，特别适用于需长时期治疗且服药不合作的患者，如氟奋乃静庚酸酯和氟奋乃静癸酸酯，前者注射一次作用可维持1～2周，后者作用可维持2～3周。

（二）吩噻嗪类药物的构效关系

吩噻嗪类药物的作用靶点是多巴胺受体，氯丙嗪和多巴胺的X-射线衍射结构测定表明，在氯丙嗪的优势构象中，侧链倾斜于有氯取代的苯环方向，两者的构象能部分重叠，如图2-1所示。

图2-1　氯丙嗪与多巴胺的X-射线衍射结构

吩噻嗪类药物与多巴胺受体相互作用有三个部分，其相互作用如图2-2所示。

图2-2　吩噻嗪类与多巴胺受体作用区域

其中B区域（10位N上的侧链部分）的立体专属性最高，C区域（吩噻嗪环部分）次之，A区域（R1）的立体专属性最小。

B区域必须由成直链的三个碳原子组成，若将三个碳原子的直链缩短为两个碳原子则抗精神病作用明显降低而抗组胺作用增强，第二个碳原子连接的R为H时可产生良好的活性，若变为支链，碳链的自由旋转受到限制，与多巴胺受体的B区域在立体结构上不匹配，抗精神病作用明显下降，抗组胺作用较强。若R成为外加环的一部分则碳链不能旋转则活性大为降低。由此可见，碳链的自由旋转对此类药物的抗精神病作用是必需的。

C区域（即吩噻嗪环）是和受体表面作用的重要区域。吩噻嗪环沿N—S轴折叠，大部分的抗精神病药物的二面角在一个相同的范围内，两个平坦的苯环几乎互相垂直。若以蒽或芴类取代吩噻嗪环则分子变成刚性平面结构，抗精神病活性降低。由于分子沿N—S轴和受体发生相互作用，苯环上取代基远离受体表面，故立体影响较小。2位取代基尤其是吸电子基，可使N原子和S原子的电子密度降低，有利于和受体的相互作用，因此X位—Cl、—COCH3和—CF3等取代时活性增强。只有在2位取代时能使活性增强，3、4位取代则导致活性降低。

A区域的专属性不及B、C两个区域，可变性较大。但要求分子侧链中的碱性基团必须与受体中较窄的凹槽相适应。当侧链末端为二乙胺基取代时，由于其空间体积大于二甲胺基，活性很弱；当乙基成为环的一部分时，如哌嗪基，分子立体宽度变窄，作用较强。

（三）吩噻嗪类的药物代谢

各种吩噻嗪类药物口服吸收状况不一致，肌注的生物利用度可较口服增加4～6倍。吩噻嗪类药物在体内的代谢过程非常复杂，产物众多，与其他中枢药物相同，代谢主要在肝脏受CYP450酶的催化。代谢过程包括硫原子氧化为亚砜、苯核羟基化、侧链N-脱甲基和侧链的氧化等。代谢的主要过程主要是氧化，其中5位S经氧化后生成亚砜及其进一步氧化生成的砜均是无活性的代谢物。苯环的氧化以7位酚羟基为主，还有一些3-OH氯丙嗪、8-羟基氯丙嗪产物。这些羟基氧化物可进一步与葡萄糖醛酸结合，或生成硫酸酯排出体外。羟基氧化物可在体内烷基化，生成相应的甲氧基氯丙嗪。另一条途径是N-10或侧链N-脱烷基反应，前者的产物是单脱甲基氯丙嗪，后者的产物是双脱甲基氯丙嗪，这两种代谢物在体内均可以在与DA2受体作用，故为活性代谢物。

（四）吩噻嗪类药物的合成方法

合成方法见图2-3。

图2-3　吩噻嗪类药物合成方法

吩噻嗪类药物的合成通法一般是以邻氯苯甲酸为原料，经Ullmann反应而制得取代的二苯胺，与铁粉加热脱去羧基，在碘的催化下与硫环合形成吩噻嗪三环母核，在碱性缩合剂催化下与相应的卤代侧链缩合得到目标吩噻嗪类药物。

（五）吩噻嗪类药物的性质

吩噻嗪类药物特别容易氧化，因为吩噻嗪母核三环中的N和S都是很好的电子给予体，氧化产物非常复杂，大约有十几种，最初的氧化产物是醌式化合物。

吩噻嗪类药物在空气中放置渐变为红棕色，日光及重金属离子有催化作用，遇氧化剂则被迅速氧化破坏。

（六）吩噻嗪类药物的副作用

锥体外系反应是抗精神病药物最常见的一种副作用，产生的原因主要是这类药物能够阻断运动神经的多巴胺受体，发生率约为25%～60%。其主要表现有四个方面：①急性肌张力障碍，局部肌肉群持续强直性收缩，可出现各种怪异动作和姿势，突然斜颈、吐舌、面肌痉挛等，当咽部肌肉痉挛时，可出现呼吸困难或窒息；②震颤麻痹综合征即帕金森副作用，表现为运动不能或运动迟缓，唇、舌、双手震颤，面部表情呆板，还可出现流涎、多汗等；③静坐不能，病人主观感到必须来回走动，无法控制躯体活动，伴有焦虑不安；④迟发性运动障碍，为不自主、有节律的刻板式运动，如吸吮、鼓腮、咀嚼、歪颈等。

盐酸氯丙嗪（Chlorpromazine Hydrochloride）

化学名为N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐；2-chloro-N，N-dimethyl-10H-phenothiazine-10-propanamine hydrochloride，又名冬眠灵。

本品为白色或乳白色结晶性粉末，微臭，味极苦，有引湿性，遇光渐变色。本品极易溶于水，水溶液显酸性，5%水溶液的pH为4～5。易溶于乙醇和三氯甲烷，在乙醚和苯中不溶。游离碱的pKa值为9.3，mp.194～198℃。

氯丙嗪的吩噻嗪母环易被氧化，氯丙嗪在空气或日光中放置渐变成红色。为防止变色，其注射液在生产中可加入对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C等抗氧剂。有部分病人用药后，在强烈日光照射下发生严重的光化毒反应，因为氯丙嗪遇光会分解，生成自由基，并进一步发生各种氧化反应，自由基与体内一些蛋白质作用时发生过敏反应，皮肤会产生红疹，即所谓的光毒化反应（图2-4）。这是氯丙嗪的毒副作用之一，因此服用氯丙嗪后应减少户外活动，避免日光照射。

本品在遇硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色，这是吩噻嗪类化合物共有的反应，可用于鉴别。氯丙嗪与三氯化铁作用可显稳定的红色。

图2-4　氯丙嗪的见光分解

氯丙嗪可口服吸收，但吸收的规律性不强，个体差异较大。本品主要在肝脏代谢，经微粒体药物代谢酶氧化。体内代谢复杂，可检测的代谢物有100多种，仅在尿中就存在20多种代谢物。氯丙嗪的代谢如图2-5。

图2-5　氯丙嗪的代谢

本品的制备以邻氯苯甲酸和间氯苯胺为原料，进行Ullmann反应，在高温脱羧后，与硫熔融，环合成2-氯-吩噻嗪母环，再与N，N-二甲基-3-氯丙胺缩合，生成氯丙嗪，最后成盐酸盐，反应式如图2-6。

图2-6　氯丙嗪的合成

本品临床上常用于治疗精神分裂症和躁狂症，大剂量时可应用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等。本品的主要不良反应有口干、上腹部不适、乏力、嗜睡、便泌等。对产生光化毒反应的病人，在服药期间要避免阳光的过度照射。