三、巴比妥类及同型药物

1.巴比妥类药物（Barbiturates）

巴比妥类药物是最早用于抗癫痫的有机合成药物，由于长期用药可产生成瘾性，用量大时可抑制呼吸中枢而造成死亡，到20世纪60年代初发展了第二代苯并二氮杂䓬类催眠药。目前巴比妥类较少用于镇静催眠，主要用于抗癫痫。

（1）巴比妥类药物的结构和分类　巴比妥类药物是环丙二酰脲（巴比妥酸，Barbituric Acid，表1-2）的衍生物，丙二酰脲由丙二酸二乙酯与脲缩合而得，分子中存在四个可被重氢置换的氢原子。由于具有丙二酰互变异构及内酰胺-内酰亚胺互变异构，形成烯醇型呈现酸性（pKa 4.12），故也称为巴比妥酸。

X射线分析显示巴比妥酸在结晶状态时以三酮式互变异构体存在，从紫外光谱的观察得知，在水溶液中存在巴比妥酸的三酮式、单内酰亚胺、双内酰亚胺和三内酰亚胺之间的平衡（图1-9）。

图1-9　巴比妥酸的互变异构

巴比妥酸本身无治疗作用，当5位上的两个氢原子被烃基取代后才呈现活性。取代基的类型不同，起效快慢和作用时间不同。临床上常用的巴比妥药物见表1-2，通常按作用时间将巴比妥药物分为四种类型：长时间（4～12小时），如苯巴比妥（Phenobarbital）属长效类；中时间（2～8小时），如异戊巴比妥（Amobarbital）和戊巴比妥（Pentobarbital，短时间（1～4小时），如司可巴比妥（Secobarbital）和戊巴比妥（Pentobarbital）；超短时间（1小时左右）如海索比妥（Hexobarbital）和硫喷妥（Thiopental）等。

表1-2　临床常用巴比妥药物的结构及作用时间

（2）巴比妥类药物的作用机制　巴比妥类药物的作用机制与体内多种靶点有关。一种机制学说认为，神经传导需要在细胞膜的两侧间有电位差，当去极化时，可降低神经兴奋冲动的传导。对巴比妥类药物作用机制，过去最为流行的理论认为，该类药物通过阻断脑干网状结构上行激活系统的传导机能，使大脑皮质细胞从兴奋转入抑制，而产生镇静作用。由于这种过程降低了兴奋性神经突触后的电位，抑制神经元的去极化，降低神经冲动的传导，所以巴比妥属于抗去极化阻断剂（antidepolarizing blocking agent）。

目前新的研究认为，该类药物可作用于γ-氨基丁酸（GABA）系统。巴比妥类药物对GABA的释放、代谢或重摄入不能产生影响，而是与GABA受体-Cl-离子通道大分子表面的特殊受点作用，形成复合物，使复合物的构象发生改变，影响与GABA偶联的Cl-离子通道的传导（influencing conducations at the chloride channel），延长氯离子通道的开放时间，延长了GABA的作用。

关于巴比妥类的另一种作用机制是认为该类药物具有解偶联氧化磷酸化作用（Uncouple oxidative phosphorylation），可降低脑中的氧化代谢过程而使脑的兴奋性活动功能降低。因而具有弱的抗焦虑作用。该类药物还能抑制电子的传递系统，抑制脑内Carbonic anhydrase酶的活性。

（3）巴比妥类药物的理化通性　巴比妥药物为环酰脲类，分子中具有双酰亚胺结构，因而具有弱酸性及可水解性。

在5，5-二取代的巴比妥分子中，存在两个内酰胺-内酰亚胺互变异构质子，呈弱酸性，能溶解于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。此类钠盐不稳定，易因吸收空气中的二氧化碳而析出巴比妥类沉淀。

酰脲、环酰脲和酰肼较酰胺更易水解，故巴比妥类易发生开环水解反应，水解反应速度及产物与pH及温度有关。在低pH的溶液中比较稳定，随pH升高，水解反应加速。巴比妥类钠盐水溶液室温放置时，一般水解生成酰脲类化合物，若受热进一步水解、脱羧生成双取代乙酸钠和氨。

（4）巴比妥类药物的构效关系与体内代谢　早在1951年，Sandberg就提出巴比妥酸是一个弱酸且油水分离系数在一定范围内才具有良好的镇静催眠活性。进一步研究表明巴比妥类属于结构非特异性药物，药物镇静和抗癫痫作用的强度、起效的快慢主要取决于药物的理化性质，而作用时间维持长短则与体内的代谢过程有关。

①药物的理化性质对镇静作用的强度和快慢的影响。

与活性有关的理化性质主要是药物的酸性离解常数pKa和脂水分配系数。

巴比妥类药物可以解离成离子的原因是分子中含有三个内酰胺，因pKa不同而进行内酰亚胺-内酰胺（lactctim-lactam）互变异构（图1-10）。

图1-10　巴比妥类药物的互变异构

巴比妥酸有较强的酸性（pKa 4.12），5位单取代的巴比妥类酸性也较强，如5-苯基巴比妥（pKa 3.75）。这两者在生理pH7.4下，几乎100%都电离成离子状态，不易透过血脑屏障，因此无镇静催眠作用。5，5-二取代的巴比妥类，由于酸性减弱，在生理pH条件下不易离解，仍有相当比例的分子态药物，易进入脑中发挥作用，故显效快，作用强。临床常用的药物pKa大多在7.1～8.1之间，如海索比妥（pKa 8.40）分子状态占90.91%，大约10分钟即可生效。

药物要有一定的亲水性才能在体液中传输，也要有一定的亲脂性才能穿透血脑屏障，到达作用部位，发挥镇静、催眠作用。因此药物必须有一个适当的脂水分配系数。巴比妥类药物5位无取代基时，分子有一定的极性，亲脂性小，不易透过血脑屏障，无镇静、催眠作用。当5位取代基的碳原子总数达到4时，如巴比妥，开始显效；临床常用的巴比妥药物5位取代基的碳原子总数在7～8之间，作用最强。当C-5上的二个取代基原子总数大于10时，亲脂性过强，作用下降。药物有最适当的脂溶性，利于药物的透过细胞膜和血脑屏障，起效快作用强。当分子中以硫原子代替2位碳上的氧原子，称为硫巴比妥类。由于硫的亲脂性比氧大，使分子更易透过血脑屏障进入中枢神经系统，所以药物起效快，但因易代谢，持续时间短。如硫喷妥（Thiopental），30秒即可生效，作为麻醉前的用药。

②代谢过程对作用时间的影响。

巴比妥类药物主要是经肝脏进行生物转化，最主要的代谢方式是5位取代基被CYP450酶催化氧化，氧化产物均比原药物的脂溶性下降而失活。其他代谢途径还有N上脱烷基、2位脱硫、内酰胺水解开环等。5位不同的取代基的代谢速度不同，对药物的作用时间长短产生影响。

当5位取代基为芳烃或饱和烷烃时，由于其不易氧化，因而作用时间长。一般氧化产物为酚或饱和醇，然后形成葡萄糖醛酸结合产物（glucuronide conjugate）排出体外。如苯巴比妥（代谢过程见图1-11），氧化发生在苯环的对位，酚羟基与葡萄糖醛酸轭合，未发生代谢的原形药可通过肾小球吸收再发挥作用，所以维持作用时间较长。一部分苯巴比妥在N上直接与葡萄糖醛酸结合，排出体外。

图1-11　苯巴比妥的代谢过程

当5位取代基为支链烷烃或不饱和烃时，氧化代谢较易发生，常氧化为醇或二醇，故作用时间短，成为中、短效型催眠药，例如异戊巴比妥。

2位S取代的硫巴比妥类代谢往往是脱硫生成相应的O取代物，如硫喷妥脱硫生成戊巴比妥。

巴比妥类药物在体内还能进行水解开环代谢过程，生成酰脲和酰胺类的化合物。

N上有烷基取代的巴比妥类代谢的另一途径是N-脱烷基。这种代谢发生比较缓慢，而且排出也比较缓慢，所以一般是长效的催眠药，而有些脱烷基产物排泄比较缓慢从而在治疗过程中产生积蓄作用。如甲苯比妥（Mephobarbital），代谢产物是苯巴比妥。

化学名为5-乙基-5-苯基-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮；5-ethyl-5-phenyl-2，4，6-（1H，3，5H）-pyrimidinetrione。

本品为白色结晶性粉末，无臭，味苦，在空气中稳定。溶于乙醇、乙醚，难溶于水。

苯巴比妥不溶于水，具有内酰胺-内酰亚胺互变异构形成烯醇型，因而具有弱酸性，能溶解于氢氧化钠溶液中，生成钠盐，可溶于水作注射用药。但巴比妥酸的酸性（pKa4.12）弱于碳酸，其钠盐不稳定，容易吸收空气中的二氧化碳而析出巴比妥类沉淀。苯巴比妥钠不宜与酸性药物配伍，易析出苯巴比妥沉淀。

因分子中具有酰脲结构，水溶液放置过久易水解，产生苯基丁酰脲沉淀而失去活性。为避免水解失效，所以苯巴比妥钠盐制成粉针供药用，临用时溶解。苯巴比妥钠露置于空气中，易吸潮，亦可发生水解现象。

巴比妥类结构为环状酰脲，分子中具有双内酰亚胺结构，比酰胺更易水解。水解反应速度及产物取决于溶液的pH及环境温度。在中性和室温条件下水解较难发生，如苯巴比妥在20℃放置一年，水解率仅2%。随pH和温度升高，水解反应加速。巴比妥药物的钠盐水溶液室温放置时，可水解生成酰脲类化合物，若加热可进一步水解并脱羧，生成双取代乙酸钠和氨。故巴比妥类药物一般都作成粉针，临用前配制。

苯巴比妥的合成方法是以苯乙酸乙酯在醇钠催化下与草酸二乙酯缩合引入苯基，然后加热脱羰，制得2-苯基丙二酸二乙酯，再用溴乙烷进行乙基化，最后与脲环合而得苯巴比妥钠，经酸化得到苯巴比妥。

苯巴比妥过去用作催眠镇静，目前主要治疗用于癫痫大发作。苯巴比妥为肝药酶诱导剂，提高药酶活性，长期用药不但加速自身代谢，还可加速其他药物代谢。如在应用氟烷、恩氟烷、甲氧氟烷等麻醉制剂之前有长期服用巴比妥类药物者，可增加麻醉剂的代谢产物，增加肝脏毒性的危险。巴比妥类与氯胺酮（Ketamine）同时应用时，特别是大剂量静脉给药，增加血压降低、呼吸抑制的危险。与口服抗凝药合用时，可降低后者的效应，这是由于肝微粒体酶的诱导，加速了抗凝药的代谢，应定期测定凝血酶原时间，从而决定是否调整抗凝药的用量。与氟哌丁醇合用治疗癫痫时，可引起癫痫发作形式改变，需调整用量。

2.巴比妥类同型物（Homotypical drugs of Barbiturates）

巴比妥类是丙二酰脲类化合物，将巴比妥环中的一个换成得到乙内酰脲类（Hydantoins），将乙内酰脲化学结构中的—NH—以其电子等排体—O—或—CH2—取代，则分别得到噁唑烷酮类（Oxazolidinediones）和丁二酰亚胺类（Succinimides）。表1-3列出巴比妥同型物的抗癫痫药物的结构类型。

表1-3　巴比妥同型物的抗癫痫药的主要结构类型

第一个用于临床的乙内酰脲类药物是苯妥英（Phenytoin），它抗惊厥作用强，虽然毒性较大，并有致畸形的副作用，但仍是大发作的常用药物。它的作用机制是可阻断电压依赖性的钠通道，降低Na+电流。并可抑制突触前膜和后膜的磷酸化作用，减少兴奋神经递质的释放。上述作用稳定了细胞膜，抑制神经元反复放电活动而达到抑制癫痫发作的疗效。近年的研究还发现，乙内酰脲具有增加脑内抑制性递质GABA含量的功能。乙内酰脲类的药物还有乙苯妥英（Ethotoin）和磷苯妥英（Fosphenytoin）。乙苯妥英的抗癫痫作用仅为苯妥英的1/5，但毒性很小，口服易吸收。磷苯妥英（苯妥英的磷酸酯）是一个水溶性的前药，已发展成苯妥英的替代品。

噁唑烷酮类的三甲双酮（Trimethadione）和二甲双酮（Dimethadione）可用于小发作，但对造血系统毒性大。

丁二酰亚胺类常用的药物有苯琥胺（Phensuximide）、甲琥胺（Methsuximide）和乙琥胺（Ethosuximide）。乙琥胺与其他酰脲类药物不同，具有独特的作用机制，它对丘脑神经元的Ca2+电流具有选择性的阻断作用。乙琥胺对癫痫大发作效果不佳，常用于小发作和其他类型的发作，是失神性发作的首选药。

化学名为5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐；5，5-diphenyl-2，4-imidazolidinedione sodium salt，又名大伦丁钠（Dilantin Sodium）。

苯妥英几乎不溶于水，可溶于乙醇。苯妥英具弱酸性，可溶于氢氧化钠溶液中生成苯妥英钠，其水溶液呈碱性，露置于空气中吸收二氧化碳析出白色游离的苯妥英，所以苯妥英钠及其水溶液都应密闭保存或新鲜配制。

苯妥英钠主要被肝微粒体酶代谢，两个苯环只有一个氧化，其主要代谢产物是5-（4-羟苯基）-5-苯乙内酰脲，代谢产物结构中含有手性碳，与葡萄糖醛酸结合排出体外。约20%以原形由尿液排出。苯妥英钠具有“饱和代谢动力学”的特点，在短期内反复使用或用量过大，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，从而产生毒性反应。

细胞膜中某些特异蛋白质在调节细胞膜的通透性上起着重要作用，苯妥英稳定细胞膜的作用，可能与其抑制了细胞膜中某些特异蛋白质的磷酸化有关。此外，苯妥英对细胞膜的稳定作用，也与它对阳离子的通透性有关。主要是增加钠离子经细胞膜外流或减少钠离子内流而使神经细胞膜稳定或超极化，提高其兴奋阈值，并限制发作性放电的扩散。

本品为治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药，但对癫痫小发作无效。此外，苯妥英钠还能治疗心律失常和高血压。