癫痫的现代药物治疗起始于1857年，即溴化钾。该药虽然有一定疗效，但不良反应明显，尤其不宜久用。

1912年发现巴比妥类药（如苯巴比妥）。该类药疗效较溴剂好而不良反应相对较少，逐渐取代了溴剂。但因巴比妥类药有显著的镇静作用，且对部分患者的认知功能有影响，以后也多被其他AED替代。然而由于该类药物价格较低，在贫困地区仍然是有应用价值的药物，仅用这一种药物对较多患者可能取得较好的疗效。

1937年，苯妥英钠用于戊四氮（Ep）动物模型取得成功，1938年开始用于临床。该药的钠盐无明显镇静作用，是第一个根据动物模型研制的AED，可以说是抗Ep药物的里程碑。以后又陆续开发出扑米酮（1952年）、乙琥胺（1960年）、卡马西平（1963年）等药物，AEDs得到很大的发展。但疗效还不够高，一般应用单药治疗，Ep控制率为40%～50%，采用联合用药时不良反应发生率亦较高。如苯妥英钠可引起牙龈增生、共济失调和慢性中毒性脑病等。

1974～1986年，广谱AED丙戊酸应用于临床（1974年），开创了抗癫痫药物的新纪元。由于该药具有广谱抗Ep作用，疗效较其他抗癫痫药物高，而且又是第一种以作用机制为基础的AED，不良反应比以前的几种AEDs相对轻一些。这一阶段开展了AED药物血浆浓度监测并研究了各种AED在患者体内的药动学，实现了药物治疗剂量的个体化，使疗效有所提高。

1987年以前，尽管抗Ep药物治疗逐渐完善，但仍有约20%的癫痫患者不能达到理想的控制。1987年以后，国外有关学者充分运用临床药理学技术，研制出一些疗效较好而不良反应相对较少的新型抗癫痫药物，这些药物陆续上市并被应用于临床，如奥卡西平（1999年）、氨己烯酸（1989年）、唑尼沙胺（1989年）、拉莫三嗪（1991年）、加巴喷丁（1993年）、托吡酯（1995年）、左乙拉西坦（2000年）、司替戊醇（1994年）、噻加宾（1997年）、非氨酯（1993年）等。