吡咯酮类（pyrrolone）药物佐匹克隆（Zopiclone，吡嗪哌酯）是第一个非苯二氮䓬类GABAA受体激动剂药物，它的催眠作用迅速，并可提高睡眠质量，其毒性、副作用比苯二氮䓬类小，有“第三代安眠药”之称。

佐匹克隆作用在GABAA受体-氯离子通道复合物的特殊位点上，这些作用位点与苯二氮䓬的结合点完全不同。它的代谢产物会从唾液中排泄，所以服药后口腔会有苦味，改变味觉。

佐匹克隆（Zopiclone）

化学名称为4-甲基-1-哌嗪羧酸-6-（5-氯2-吡啶）-6，7-二氢-7-氧-5H-吡咯并［3，4-b］吡嗪-5-醇酯；4-methyl-l-piperazinecarboxylic acid 6-（5-chloro-2-pyridinyl）-6，7-dihydro-7-oxo-5H-pyrrolo［3，4-b］pyrazin-5-yl ester。

本品为白色结晶，微溶于水。

佐匹克隆于1987年在丹麦、芬兰和法国率先上市。其剂型为片剂和胶囊剂，有3.75mg和7.5mg两种规格。

本品是GABAA苯二氮䓬受体复合物的激动剂，与苯二氮䓬类有同样的受体结合部位，但所引发的受体功能存在某些差异。本品的主要代谢产物为N-氧化物和N-去甲基化物，前者活性低于本品，后者无活性。本品的消除半衰期约为5小时，与短效苯二氮䓬相近。

临床研究显示，佐匹克隆具有与苯二氮䓬类（如硝西泮、氟硝西泮、替马西泮、三唑仑和咪达唑仑）以及非苯二氮䓬类催眠药唑吡坦相当或更好的催眠疗效。本品耐受性良好，对翌日精神运动和记忆功能无显著影响，在无药物滥用史患者中产生依赖性的危险性也较低。苦回味（bitter aftertaste）是其常见的不良反应，发生率为3.6%。在多项临床实验（最长达17周）中，未见患者对本品的催眠作用产生耐药性，本品长期用药突然停药时会产生戒断症状。

佐匹克隆最开始是以消旋体上市，研究发现右旋佐匹克隆对映体具有很好的短效催眠作用，而左旋佐匹克隆对映体则是引起毒副作用的主要原因，目前在美国是以S构型光学异构体上市，即艾司佐匹克隆（Eszopiclone），适应证为失眠，剂型为片剂，有1mg、2mg和3mg三种规格。

研究表明，佐匹克隆的催眠作用主要来自于艾司佐匹克隆。艾司佐匹克隆对GABAA受体的亲和力比它的对映异构体（R）-佐匹克隆高50倍。血浆中佐匹克隆的两个异构体的药动学具有明显差异。健康志愿者口服佐匹克隆后，艾司佐匹克隆的峰血浓度（Cmax）和消除半衰期（t1/2）均是（R）-佐匹克隆的2倍。艾司佐匹克隆吸收快，口服生物利用度约80%，达峰时间约1小时，半衰期约6小时。代谢过程见图1-7。

图1-7　艾司佐匹克隆代谢过程

佐匹克隆的合成方法：吡嗪-2，3-二酸酐和2-氨基-5-氯吡啶在乙腈中反应得到3-（5-氯-2-吡啶基）氨基甲酰基吡嗪-2-羧酸，在与乙酸酐反应环合得到6-（5-氯-2-吡啶基）-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并［3，4-b］吡嗪，再经硼氢化钾还原得到6-（5-氯-2-吡啶基）-5-羟基-6，7-二氢-7-氧代-5H-吡咯并［3，4-b］吡嗪，最后与4-甲基-1-哌嗪甲酰氯盐酸盐缩合得到佐匹克隆，消旋佐匹克隆经拆分，得到（5S）（+）-对映体。目前对其拆分的方法有多种，有专利报道，将消旋的佐匹克隆与D-（+）-苹果酸反应，生成D-（+）-苹果酸S-佐匹克隆盐，再将苹果酸除去，得到艾司佐匹克隆。也有用各类手性柱进行拆分的方法。

佐匹克隆禁用于对本品过敏者，失代偿的呼吸功能不全患者，重症肌无力、重症睡眠呼吸暂停综合征患者。肌无力患者用药时需注意医疗监护，呼吸功能不全者和肝、肾功能不全者应适当调整剂量。使用本品时应绝对禁止摄入酒精饮料。本品连续用药时间不宜过长，突然停药可引起停药综合征应谨慎，服药后不宜操作机械及驾车。本品与神经肌肉阻滞药（筒箭毒、肌松药）或其他中枢神经抑制药同服可增强镇静作用。与苯二氮䓬类抗焦虑药和催眠药同服，戒断综合征的出现可增加。