七、苯二氮䓬类药物的体内代谢

苯二氮䓬类药口服后1～2小时内从胃肠道吸收，2～4小时内血浓度达到高峰。代谢主要在肝脏进行，代谢途径相似，主要有1位去甲基、C-3位羟基化、苯环酚羟基化、氮氧化合物还原、1，2位开环等。

以地西泮为例（图1-4），主要有去N-甲基、1，2位开环、C-3位羟基化、苯环羟基化、氮氧化合物还原等。其中，去N-甲基和C-3位上羟基化得到活性的代谢物，已发展成临床常用的镇静催眠药。羟基代谢物与葡萄糖醛酸结合排出体外。图1-4所示是地西泮的代谢过程。

图1-4　地西泮的代谢过程

半衰期长的氯氮䓬、地西泮、氟西泮长时期多次用药，常有母体药物及其代谢产物在体内蓄积，有的活性代谢物，如去甲西泮可在血液内持续数周，治疗结束后，药效消失很慢。半衰期中等或短的氯硝西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、替马西泮等一半无活性代谢物，联合用药时，药物的积蓄程度较轻。后来发展的在1，2位拼入三氮唑的苯二氮䓬类药物具有对受体的高亲和力和较快速消除的特点。

地西泮（Diazepam）

化学名为1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮䓬-2-酮；1-methyl-5-phenyl-7-chloro-1，3-dihydro-2H-1，4-benzodiazepin-2-one，又名安定，苯甲二氮䓬。

本品为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，味微苦。在丙酮或三氯甲烷中易溶，在水中几乎不溶。mp.130～134℃。

苯二氮䓬类镇静催眠药结构中具有1，2位的酰胺键和4，5位的亚胺键，遇酸受热易水解开环。可以1，2位开环，也可以4，5位开环，两过程可同时进行（图1-5），产物是邻氨基二苯酮及相应的α-氨基酸类化合物。

4，5位开环是可逆性反应，在酸性条件下，发生水解开环，在到碱性时可以重新环合。尤其是当7位有强吸电子基团或1，2位有并合环（如硝基、三唑环等）存在时，4，5位重新环合特别容易进行。所以硝西泮、氯硝西泮等口服后在酸性的胃液中，4，5位水解开环，开环化合物进入弱碱性的肠道，又闭环成原药，不影响生物利用度。因而这些药物的生物利用度高，作用时间长。

图1-5　地西泮的水解反应

地西泮的合成以3-苯-5-氯嗯呢为原料，在甲苯中以硫酸二甲酯经甲基化反应引入N-甲基。由于生成的1-甲基-3-苯基-5-氯嗯呢是季铵，可与硫酸单甲酯成盐。在乙醇中用铁粉还原得到2-甲氨基-5-氯二苯甲酮，再与氯乙酰氯经酰化反应，生成2-（N-甲基-氯乙酰胺基）-5-氯二苯甲酮，最后在甲醇中与盐酸乌洛托品作用环合得地西泮。

如在制备过程中，甲基化反应不完全时，有去甲西泮生成，利用其经酸水解生成芳胺，再经重氮化，与β-萘酚偶合，生成红色偶氮化合物，进行限量检查。

本品主要用于治疗焦虑症和一般性失眠，以及用于抗癫痫和抗惊厥，也用于震颤及肌肉痉挛，口服可用于麻醉前给药，静注可用于全麻的诱导。本品能增强其他中枢抑制药的作用，若同时应用应注意调整剂量。酒精能增强本品作用，治疗期间应避免饮酒或含酒精的饮料。西咪替丁可抑制本品和氯氮䓬的排泄，合用时，应注意调整剂量。本品还可增加筒箭毒、三碘季胺酚的作用，但可减弱琥珀胆碱的肌肉松弛作用。苯妥英钠与本品合用，可减慢苯妥英钠的代谢，而利福平又可增加本品的排泄。

奥沙西泮（Oxazepam）

化学名为5-苯基-3-羟基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂䓬-2-酮；5-phenyl-3-hydroxy-7-chloro-1，3-dihydro-2H-1，4-benzodiazepine-2-one，又去甲羟安定。

本品为白色或类白色结晶性粉末；几乎无臭。在乙醇、三氯甲烷或丙酮中微溶，在水中几乎不溶。mp.198～202℃，熔融时同时分解。

奥沙西泮是地西泮的代谢产物，毒性低，副作用小。对焦虑、紧张、失眠均有效，还能控制癫痫大发作和小发作。奥沙西泮的C-3位是手性碳，右旋体的活性比左旋体强，目前在临床使用的是外消旋体。

奥沙西泮在酸中加热，可水解生成2-苯甲酰基-4-氯苯胺和甘氨酸（图1-6），前者具有芳伯胺的特征反应，加亚硝酸钠试液，再加碱性β-萘酚，生成橙红色沉淀，可用来区别水解后不能生成芳伯胺的苯二氮䓬药物，如地西泮。

图1-6　奥沙西泮的水解开环及重氮化反应

奥沙西泮的合成方法可以用合成苯并二氮䓬类药物的中间体去甲基化合物6-氯-2-氯甲基-4-苯基喹唑啉-3-氧化物经氢氧化钠扩环后，与醋酐作用，发生类似Polonovski重排，形成酯化合物乙酸-7-氯-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并［e］［1，4］二氮-杂䓬-3-基酯，再用等当量的碱处理，得到羟基化合物。由于左旋体毒性小，临床上奥沙西泮用其外消旋体。

本品肠道吸收完全，无明显毒副作用。主要用于焦虑症，也可用于失眠。本品与中枢抑制药合用可增加呼吸抑制作用，与易成瘾和其他可能成瘾药合用时，成瘾的危险性增加，与酒及全麻药、可乐定、镇痛药、吩噻嗪类、单胺氧化酶A型抑制药和三环类抗抑郁药合用时，可彼此增效，应调整用量。本品与抗高血压药和利尿降压药合用时，可使降压作用增强，与西咪替丁、普萘洛尔合用本药清除减慢，血浆半衰期延长。扑米酮与本品合用由于减慢前者代谢，需调整扑米酮的用量。与左旋多巴合用时，可降低后者的疗效。与利福平合用，增加本品的消除，血药浓度降低。异烟肼抑制本品的消除，致血药浓度增高。与地高辛合用，可增加地高辛血药浓度而致中毒。

艾司唑仑（Estazolam）

化学名称为6-苯基-8-氯-4H-［1，2，4］-三氮唑并［4，3-a］［1，4］苯并二氮杂䓬；6-phenyl-8-chloro-4H-［1，2，4］-triazolo［4，3-a］［1，4］benzodiazepine，又名舒乐安定。

本品为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，味微苦。在醋酐或三氯甲烷中易溶，在醋酸乙酯或乙醇中略溶，在水中几乎不溶。mp.229～232℃。

艾司唑仑是在苯二氮䓬的1，2位并入三唑环，不仅增强了代谢稳定性，使药物不易1，2位水解开环，而且增加了药物与受体的亲和力，因此增强了药物的生理活性，其镇静催眠作用比硝西泮强2.4～4倍。还具有广谱抗惊厥作用。

本品的亚胺键不稳定，在酸性条件下，室温即可5，6位水解开环，但和非三唑类相似，在碱性条件下，可逆性地闭环，不影响药物的生物利用度。

本品加盐酸煮沸15分钟，三唑环可开环，显芳香第一胺的特征反应。

艾司唑仑结构特点是苯二氮䓬的1，2位并入三唑环，其合成方法有之特殊性。常用的两种路线均以2-氨基-5-氯二苯甲酮为原料。第一条路线是与氨基乙腈环合，再用肼取代2-位的氨基，经甲酸处理形成三唑环，得到艾司唑仑。第二条是以2-氨基-5-氯二苯甲酮先和甘氨酸乙酯盐酸盐反应形成七元的苯二氮䓬2-酮，与P4S10（phosphorus pentasulfide）生成硫代苯二氮䓬2-酮，再经与第一种方法相同的过程得到艾司唑仑。

本品为新型高效的镇静催眠及抗焦虑药物，而且具有广谱抗癫痫作用，毒副作用较小。药物相互作用同奥沙西泮类似。