一、苯二氮䓬类药物的发展

1，4-苯二氮䓬类药物是属于偶然发现的新镇静催眠药物。20世纪50年代，当时的研究生Stembach设计了苯并庚噁二嗪为催眠类化合物。但合成路线没有打通，多次合成实验反应仅得到六元环的拼合物喹唑啉N-氧化物，对其进行药理活性测定，没有预想的安定作用。两年后他在清洗当时做药理实验的药物容器时，发现瓶中析出一些白色结晶，Stembach没有当废物丢弃，而是重新测定了活性。发现这种结晶有很好的安定作用，经结构测定，确定是七环的拼合产物，这就是氯氮革（Chlordiazepoxide，利眠宁，Librium）。他推测这种结构变化是喹唑啉N-氧化物在放置中经历了分子内亲核反应并扩环的过程，于是开发了新的一类1，4-苯二氮革类的镇静催眠药物。

进一步的研究发现，氯氮䓬分子中的脒基及氮上的氧并非生理活性所必需，于是制得同型物地西泮（Diazepam，安定），作用较氯氮䓬强，不仅能治疗神经官能症如紧张、焦虑和失眠，也是控制癫痫持续状态的较好药物。

在对地西泮的代谢研究中发现，其代谢产物奥沙西泮（Oxazepam，去甲羟安定）和替马西泮（Temazepam，羟安定）具有很好的镇静催眠活性，而且毒副作用较小，从而开发为临床上使用的药物。

通过对该类药物的构效关系研究，合成许多同型物和类似物，得到一系列临床用药，如硝西泮（Nitrazepam）、氯硝西泮（Clonazepam）、氟西泮（Flurazepam）、氟地西泮（Fludiazepam）、氟托西泮（Flutoprazepam）等。表1-1中列出了部分苯二氮䓬类药物的结构。

表1-1　1，4-苯二氮䓬类镇静催眠药的结构

续表

在苯二氮䓬环1，2位并合三氮唑，可增加化合物的稳定性，提高与受体的亲和力，从而生物活性明显增加。如艾司唑仑（Estazolam）、阿普唑仑（Alprazolam）和三唑仑（Triazolam）等，已成为临床常用的有效的镇静、催眠和抗焦虑药。

在1，2位并合咪唑环，如咪达唑仑（Midazolam）作用强度与安定相似，但起效快，作用时间短。由于其碱性较强，其盐可形成稳定水溶液，制成注射剂可用于抗惊厥、诱导麻醉和麻醉前给药。

在4，5位并入四氢噁唑环获得前体药物，在体内可代谢除去含氧环得原药，由此可避免4，5位的开环代谢。这类药物包括镇静催眠药卤噁唑仑（Haloxazolam），及抗焦虑药噁唑仑（Oxazolam）、美沙唑仑（Mexazolam）等，其中含氧环可在代谢过程中除去。

将苯二氮䓬的苯核由噻唑置换，仍保留苯二氮䓬类的安定作用，如依替唑仑（Etizolam）和溴替唑仑（Brotizolam）。前者主要作为抗焦虑药而后者用作镇静催眠药。

将苯二氮革类2位氧由硫取代，1位氮上引入—CH2CF3可得夸西泮（Quazepam），其半衰期为41小时，是长效的抗焦虑、镇静催眠药，同时可抗惊厥、抗癫痫及具有中枢性肌松作用。其体内代谢产物α-氧夸西泮和N-脱烷基-α-氧夸西泮仍有活性。