药物是人类为了繁衍生息而对自然界的改造过程中发现和发展起来的，而对药物的化学研究则和化学、生物学、医学的研究和发展密不可分。

有史记载以来，人们对药物的应用是源于天然物特别是植物，我国就有几千年的应用中医药的历史。到19世纪中期，由于化学学科的发展，人类已不满足于应用天然植物治疗疾病，而是希望从中发现有效的化学成分。其中最有影响的工作是从阿片中分离出吗啡，从金鸡纳树皮中提取得到奎宁，从莨菪中提取出阿托品，以及从古柯树叶得到可卡因等。这些最早的研究结果说明，天然药物中所含的化学物质是天然药物产生治疗作用的物质基础。另一方面在这个时期，由于化学学科的发展，尤其是有机化学合成技术的发展，临床医学家开始从有机化合物中寻找对疾病有治疗作用的化合物，如用三氯甲烷和乙醚作为全身麻醉药，水合氯醛作为镇静催眠药等都是这样典型的事例。由于有机合成化学为生物学实验提供了化合物基本的来源，人们在总结化合物生物活性的基础上提出了药效团的概念，指导人们开始有目的的进行药物合成研究。19世纪末期发现了苯佐卡因、阿司匹林、氨替比林等一些化学合成药物。药物化学才真正地逐渐形成一门重要的独立的学科。

随着化学工业的兴起，特别是煤化学工业、染料化学工业等的发展，促进了制药工业的发展。有机化学已由合成简单化合物向合成复杂化合物发展，由杂环化合物的合成到形成杂环化学，扩大了药物的化学结构多样性，加之这一时期药物活性评价已由动物代替人体进行研究，形成了实验药理学，减少了冒险性，扩大了药物筛选的范围，加快了新药研究的速度和成功的机会，推动了药物化学的发展。

在对药物化学结构的研究中，人们开始思考在药物分子中有效的必要基团，而具有类似或简单结构的化合物是否也有效等等。在这些思想的指导下，人们开始探索药物的药效基团（Pharmacophore）、作用机制（Action mode）、受体（Receptor）结构和构效关系等。Ehrlich在用染料治疗原虫性疾病和用有机砷化合物治疗梅毒时，提出了化学治疗（Chemotherapy）的概念；Langley首先提出受体概念。由于当时科学水平的限制，或仅依据零星的药理和化学的实验，对于上述问题的认识是很不够的，孤立地注意基团的特殊效应，而忽略了分子结构的整体性，把复杂的生理作用与染料生色基团产生颜色的性质相提并论，显然过于简单化。

进入20世纪以后，20年代，解热镇痛药物和局部麻醉药在临床上已有较好应用；30年代磺胺药物的发现，使细菌感染性疾病的治疗有了有效的药物，发展了利用体内代谢产物进行新药的设计和研究，创立了药物的抗代谢作用机制学说；40年代青霉素用于临床，开创了从微生物代谢产物中寻找抗生素的思路，使药物化学的理论和实践都有了飞速的发展。这时药物化学研究的中心转向由多数产生同样药理作用的化合物中寻找产生效应的共同的基本结构。在此基础上总结和应用了药物化学的一些基本原理，如同系原理和异构原理、同型原理、电子等排原理和拼合原理等等。利用这些原理改变基本结构上的取代基团或扩大基本结构的范围，从而得到较多的有效药物。

20世纪50年代以后，随着生物学科的发展，人们对体内的代谢过程、身体的调节系统、疾病的病理过程有了更多的了解，对蛋白质、酶、受体、离子通道等有了更深入的研究。

通过对体内具有重要生理生化活性的酶的研究，来寻找药物与酶作用而产生的药理效应。随着对酶的结构（特别是三维结构）、功能和活性部位的深入研究，以酶为靶点进行的酶抑制剂研究取得了很大的发展。在此基础上发展起来的有以干扰肾素-血管紧张素-醛固酮系统的用于抗高血压治疗的血管紧张素转化酶抑制剂（Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors，ACEI）；用于降血脂的干扰体内胆固醇合成的羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）抑制剂；调节身体机能的磷酸二酯酶抑制剂等。

对受体的深入研究，尤其是许多受体亚型的发现，促进了受体激动剂和拮抗剂的发展，尤其是寻找特异性地作用于某一受体亚型的药物，可提高其选择性，减少毒副作用。例如作用于肾上腺素的α或β-受体的药物；作用于胆碱能M、N1和N2受体的药物；作用于组胺H1和H2受体的药物，尤其是近年来新发现的作用于5-TH3受体的药物，可用于对化学治疗引起的呕吐的止吐治疗。

离子通道存在于机体的各种组织中，参与调节多种生理功能，成为药物作用的重要靶标之一。20世纪70年代发现了维拉帕米对血管平滑肌的钙通道具有拮抗作用，从而导致了一系列钙拮抗剂的问世。特别是在对二氢吡啶类钙拮抗剂进行了比较深入的研究后，发现了一批各具药理特点的钙拮抗剂，为心脑血管疾病的治疗提供了有效的药物。对钠离子和钾离子通道调控剂的研究，为寻找抗高血压药物、抗心绞痛药物和抗心律失常药物开辟了新途径。

在肿瘤的化学治疗上，由最初的氮芥类烷化剂发展到有目的的进行细胞生长周期的调控，使大部分肿瘤治疗效果有较大的提高。

60年代由于大量的研究试验数据出现，需要对数据进行处理，开始试图建立数学模型进行定量构效关系（Quantitative Structure-Activity Relationships，QSAR）的研究，使药物化学的发展由盲目的设计到有目的的合理设计，从而极大地丰富了药物化学的理论。定量构效关系是选择一定的数学模式，应用药物分子的物理化学参数、结构参数和拓扑参数表示分子的结构特征，对药物分子的化学结构与其生物活性间关系进行定量分析，找出结构与活性间的量变规律，或得到构效关系的数学方程，并根据信息进一步对药物的化学结构进行优化。1964年美国Hansch和日本藤田稔夫（Fujita）共同开创的Hansch分析法，该法的特点是以热力学为基础，应用化合物的疏水性参数、电性参数和立体参数表达药物的结构特征，分析结构与生物活性的构效关系。其他的方法还有：Free-Wilson方法，是用数学加和模型表达药物的结构特征，分析其定量构效关系；Kier分子连接性方法，是根据拓扑学原理用分子连接性指数作为化合物结构的参数。

80年代以后随着计算机学科的图像学技术的应用，使药物设计更加合理、可行；组合化学方法的发展，使快速大量合成化合物成为可能；高通量和自动化筛选技术的应用，缩短了药物发现的时间，大大加快了新药寻找过程。

随着生命科学的研究的深入，人们逐渐认识到体内存在的微量生物活性物质在体内扮演着重要角色，对调节体内机能和维持生命起到非常重要的作用。20世纪的80年代从鼠心肌匀浆中分离得到的心房肽和心钠素，具有很强的利尿、降压和调节心律作用。80年代后期，人们发现一氧化氮（NO）在体内起到重要作用，是体内的内皮舒张因子（EDRF），具有舒张血管作用，在此基础上开展了对NO供体和NO合成酶抑制剂的研究。

分子生物学的研究成果揭示了疾病发生与发展的过程，为人们认识疾病提供了理论基础，也为新药的研究提供了新的方向。尤其是使肿瘤药物的研究有了较大的突破，发现了多种具有不同作用机制的抗肿瘤药物。例如抑制微管功能的抗有丝分裂药物紫杉醇、抑制DNA拓扑异构酶的药物伊立替康等；蛋白激酶是催化信号分子磷酸化，从而引发细胞信号传导过程，这一过程在肿瘤的发生和发展进程中起到重要作用。蛋白质酪氨酸激酶（Protein Tyrosine Kinase，PTK）选择性抑制剂伊马替尼（Imatinib）通过干扰肿瘤细胞信号传导通路，选择性的抑制肿瘤细胞的生长，达到抗肿瘤作用，临床上用于治疗慢性髓细胞样白血病（CML）。伊马替尼的成功上市，为寻找靶向性抗肿瘤药物提供了一个全新的概念，在抗肿瘤药物开发历史上具有重要的意义。

随着人类基因组、蛋白质组和生物芯片等研究的深入，大量与疾病相关的基因被发现，这给新药物的设计提供了更多的靶点分子。新的药物作用靶点一旦被发现，往往会成为一系列新药发现的突破口。因此，靶点分子的增加，给创新药物研究来了更多的机会，创新药物研究将具有广阔的前景。新的药物设计和发现的方法不断产生和发展，例如：基于结构的药物设计（Structure-based Drug Design）、基于机制的药物设计（Mechanism-based Drug Design）、基于靶点的药物设计（Target-based Drug Design）等方法的发展和运用，可根据药物所针对靶点的结构特点进行“量体裁衣”式的设计，增强了药物的靶向性，降低了药物的毒副作用。生命科学的迅猛发展，新药的设计和研究，由单纯的化学方法向以生物学为导向的、化学和分子生物学相结合的方向发展。近年来发展起来的化学生物学（Chemical Biology）就是使用小分子作为工具（或探针）研究和解决生物学的问题或通过干扰/调节正常过程了解蛋白质的功能。在某种意义上，使用小分子调节目标蛋白分子的生物学过程与新药研究相类似。

药物化学的发展过程是和不同时期的科学技术、生产水平、经济建设以及相关学科的配合有密切的关系。