毛利辉元借着祖父、父亲的余威，在山阴、山阳十国颇有势力。备前国的宇喜多直家也支持毛利辉元，防备着来自京畿方向的进攻。播磨国的豪族赤松义祐、别所长治、浦上宗景、小寺政职等都受制于宇喜多氏，所以他们遣使至安土城，请求织田信长派一员大将来领导他们抵挡宇喜多氏。毛利氏容留了足利义昭，并于天正四年（1576年）六月援助本愿寺，给大阪城中的本愿寺送粮食。毛利氏在大阪湾和织田信长的海军发生激战，织田信长的海军战败。自那时起，织田信长和毛利氏的关系完全断绝。而今播磨国豪族们提出请求，织田信长抓住这个机会派才华出众的羽柴秀吉任主将。羽柴秀吉奉命于天正五年十月进入播磨国，播磨国的豪族纷纷来投奔羽柴秀吉。小寺政职的手下黑田孝高才略非凡，舍弃主君，将羽柴秀吉迎入姬路城。羽柴秀吉以姬路城为根据地，攻克了多座城堡，几乎统一了播磨国。羽柴秀吉乘胜进入但马国，攻克了岩州城、竹田城，让弟弟羽柴秀长镇守这里。天正五年（1577年）十一月，羽柴秀吉进攻宇喜多氏的上月城。上月城城主上月十郎防守严密，宇喜多直家派来援军援助上月城，被羽柴秀吉打败。上月城的守军杀死上月十郎后投降。羽柴秀吉攻克佐用郡的福冈城之后，回安土城复命。

黑田孝高

不出一个月，播磨国归织田信长所有。为了嘉奖羽柴秀吉，织田信长任命羽柴秀吉为播磨国领主，负责播磨国的军事。为了防备毛利氏的进攻，羽柴秀吉任命尼子胜久为上月城的主将，让山中幸盛等辅佐尼子胜久。尼子氏和毛利氏是不共戴天的仇敌，羽柴秀吉庇护了尼子胜久，并让尼子胜久镇守上月城，毛利氏必定会派大军前来攻打。更何况，宇喜多直家一直请求毛利氏前来援助。于是，毛利辉元派两位叔父吉川元春、小早川隆景率大军进军播磨国。当时，三木城城主别所长治血气方刚，他打算在叔父别所贺相、老臣三宅治忠的辅佐下干一番事业。然而，别所贺相、三宅治忠于天正六年（1578年）二月在加古川城拜见羽柴秀吉，并一起召开了军事会议。结果，二人对羽柴秀吉不满，劝说别所长治与毛利氏结盟，对抗织田信长。在播磨国，别所氏兵多将广，势力最大，有三木城、野口城等多座城堡。别所长治的向背关系重大，羽柴秀吉派人劝说别所长治，别所长治根本听不进去。于是，羽柴秀吉计划攻克野口城，进逼三木城。然而，吉川元春、小早川隆景率兵三万五千人，再加上宇喜多直家的一万四千人的援军攻打上月城。羽柴秀吉闻报，赶赴上月城，在高仓山扎营，抵挡吉川元春和小早川隆景的部队，同时请求织田信长派援军来。织田信长接到羽柴秀吉的战报后，立刻派滝川一益等率领两万余人前来救援，织田信长还派织田信忠率军直逼三木城。这样一来，织田信长和毛利氏的部队对峙，不断发生小规模的军事冲突，但两军还没有进行决战。织田信长派来的援军和羽柴秀吉的部队协调性较差，而且吉川元春和小早川隆景加强了防守，从不出战。羽柴秀吉回到京都，向织田信长献策，主张舍去上月城，直接进攻三木城。在得到织田信长的允许后，羽柴秀吉于天正六年（1578年）六月二十六日，让众将转而进攻三木城，让上月城中的守军冲出重围和大部队会合。援军已经撤走，上月城中的粮食已经快吃完了，不可能再坚守了。于是，天正六年七月三日，尼子胜久自杀，山中幸盛请降。大概吉川元春看出山中幸盛打算刺杀自己，便不让他靠近，中途在备中国阿部杀死了山中幸盛。之后，吉川元春回到安艺国。尼子氏没有子嗣，至此灭亡。

别所长治

羽柴秀吉为了攻克三木城，先派织田信忠攻克了三木城的附属城神吉城和志方城，之后全军进攻三木城。羽柴秀吉让织田信忠的部队回安土城复命，自己率领部队在平井山扎营，从四面将三木城团团围住。羽柴秀吉担心毛利氏的海军从南面输送粮食进城，于是设置栅栏阻拦。羽柴秀吉采取的策略是长期围困三木城。天正七年（1579年）二月六日，三木城中的别所长治兵分两路袭击平井山的羽柴秀吉的部队，无功而返，别所长治的弟弟别所治定战死。毛利氏将粮食运到了鱼住，但无法送进城里。摄津国的荒木村重在伊丹城造反，与织田信长对抗，高槻城、茨木城等也响应荒木村重。荒木村重这样做是为了牵制织田信长，解救三木城的别所长治。别所长治在摄津国丹生山筑城，留下二千人把守这里，通过淡河城和花隈城联络。毛利氏的海军将粮食运到花隈城，再转运到三木城。羽柴秀吉得知这一消息后，于天正七年五月二十五日趁着夜里下雨突袭攻克丹生山，切断了三木城与其他城的联系。然而，羽柴秀吉在攻打淡河城时被打败了。小早川隆景担心三木城的粮道被断，和吉川元春一起来到鱼住，想和三木城里应外合，把粮食送进去。然而，羽柴秀吉防守严密，这个措施没有奏效。之后，三木城再无外援，粮食供应断绝，孤立无援，周围两座堡垒也被攻克，城中士气低落。天正八年（1580年）正月十五日，别所长治遣使向羽柴秀吉递书称：“我和弟弟别所友之、叔父别所贺相自杀谢罪，希望饶了城中将士的性命。”羽柴秀吉答应了这个条件。天正八年（1580年）正月十七日，别所长治、别所友之自杀，别所贺相被守城士兵杀死，三木城陷落。士卒解散。为时一年半，三木城陷落。鱼住、高砂、端谷等城堡也都请降，织田信长答应了这些请求。美作国、备前国归织田信长所有。