吕不韦顺应日益明朗的统一形势，发起了一系列兼并战争。首先于执政之初，攻灭东周。这样东、西周皆入秦，其天下共主的地位已不存在，为秦统一天下取得了合法的理论依据。其次对三晋地区造成合围之势，断绝了三晋间的联系，方便了日后各个击破。最后攻破东方五国合纵之盟。这时秦的威势，正如时人所说，“断齐秦之要，绝楚魏之脊，天下五合、六聚而不敢救也”^[1]。

在对外战争中，这时的秦国是连战连捷。秦庄襄王元年（前249），秦灭东周。同年，派蒙骜伐韩，韩国顺从地献出城皋、鞏两地。至此，秦国的国界已接近魏都大梁。秦在夺取的土地上设置了三川郡。秦庄襄王二年（前248），又命蒙骜进攻赵国。蒙骜一路东进，先后取得魏国的高都、汲，以及赵国的榆次、新城、狼孟等三十七城。到庄襄王三年（前247），蒙骜率兵攻晋阳，大将王龁也同时讨伐韩国上党。不久，这两地皆被秦攻取，秦即以此二城和原先占领的狼孟等三十七城合为太原郡。

面对强秦的猛烈攻势，各诸侯国从自己的切身利益出发，彼此联合起来，向秦国发起军事反攻。庄襄王三年（前247），魏国联合赵、韩、楚、燕等国，在魏公子信陵君无忌的带领下，向秦国发动了一次声势浩大的军事进攻。五国军队在河外与秦军展开大战，蒙骜所率的秦军，这次终因寡不敌众而败北，最终被迫退至函谷关。这次失败，给正踌躇满志的吕不韦当头一棒，但这并没有影响他的斗志，反而对他起了当头棒喝的作用。从此，他更加谨慎用兵，因而这次失败也就成为吕不韦当政时唯一的一次败仗。

秦王政二年（前245），秦攻取魏国的卷（河南原武城北）；次年（前244），又取得魏的、有诡，秦将蒙骜还率兵攻占韩国十三城；秦王政五年（前242），秦攻占魏的酸枣、长平、雍兵、山阳等二十城，并在这里设立东郡；秦王政六年（前241），秦攻占魏国朝歌，并灭掉魏的附庸小国——卫，这是吕不韦的祖国。也许是念及旧情，或者是想再次展示“兴灭国、继绝世”的君子风度，秦未彻底灭掉卫国，而是让其国君角从濮阳迁至野王（河南沁阳），让他在那里继续维持着有名无实的君位，这实际上是一种恩威并重的统治策略。

在秦节节进逼的形势下，赵、楚、魏、韩、燕五国又一次联合起来，在秦王政六年（前241）由赵将庞煖统率向秦的蕞地发起进攻，但因五国均清楚秦军攻势的不可阻挡，所以在遇到秦军反击后五国很快便挥师东向，转而攻齐。秦则趁各国自相残杀之际，又夺取了赵国的龙、庆都和魏国的汲。秦王政九年（前238），秦将杨端和又占领魏的首垣、蒲和衍氏。至此，秦所取得的土地，至少有十五个郡，占统一以后全国总郡数的近二分之一。更重要的是，在秦国猛烈的军事打击下，东方诸国的军事实力被严重削弱，它们再也无力联合起来抗击秦国，只能坐以待毙。

总之，在吕不韦当政时期，秦国的农业、手工业、商业及文化事业都有了巨大发展，对外战争也几乎屡战屡胜。吕不韦以一个卫国商人的身份进入秦国政坛，控制了全部朝政，却未引起任何反叛、内乱及外国的威胁，这不能不说是一项奇迹，它也向世人证明了吕不韦确实称得上是一个谋略双全的成功政治家。他的执政使秦国国势日隆，为秦统一六国准备了极为有利的条件。吕不韦是秦统一事业当之无愧的奠基人。