拓展阅读一  亨廷顿舞蹈症致病基因分析

        亨廷顿舞蹈病（Huntington’s disease, HD）是一种罕见的常染色体显性遗传病，高发于中老年群体，出现运动、认知和精神方面的症状。现在认为，其致病基因Htt（Huntingtin），编码Htt蛋白（Huntingtin protein），在第一个外显子中包含了重复的CAG三联密码子。在HD中，这个三联密码子的重复次数会出现异常增加，当CAG重复次数多于36次时，该个体就会患病，然而，重复次数为36~39时，全外显性较低。

        在大脑中表达的变异 Htt 蛋白通过不同分子机制导致神经功能退化。变异蛋白不仅能促使该蛋白的异常功能增加而且能导致正常功能丧失。虽然多年来我们就发现了变异 Htt 蛋白会产生积聚，然而对有关蛋白积聚是否对神经元有害或者蛋白积聚仅是对变异Htt 蛋白毒性产生的保护作用目前尚未有定论。正常 Htt 蛋白本身具有多种细胞功能，Htt 蛋白变异则导致这些功能障碍。蛋白变异常常首先表现为相关基因的表达异常，已有研究显示 HD 纹状体中有关神经传导的基因出现表达异常。另外，CAG的异常重复可以大规模影响分子间的相互作用，导致细胞内蛋白运输紊乱。例如与线粒体形态和功能稳定相关的蛋白质相互作用的紊乱，常导致能量供应不足和神经退化。Htt蛋白变异不仅能打乱线粒体功能相关蛋白的基因调节，而且还可与和线粒体膜表面的蛋白质反应，损伤呼吸链功能，妨碍线粒体固定到微管，影响线粒体动态融合与分裂并使钙传输增加。变异蛋白也可抑制自噬功能，促进凋亡，改变神经营养供能及细胞胞浆内的生物和信号合成。

        总之，亨廷顿舞蹈病的病因是由于亨廷顿基因上多核苷酸重复序列的错误表达，从而影响不同的分子通路，最终导致神经功能失调和退化。现在此病可由基因检测确诊，不过在检测前，必须进行慎重的神经遗传咨询。

【推荐阅读】

1. Jean-Marc Burgunder Walker FO. Huntington's Disease. Semin Neurol, 2007, 27(9557): 143-150.

2. Macdonald ME，Ambrose CM，Duyao MP, et al. A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington's disease chromosomes. Cell,72(6): 971-983.1993

3. Waldvogel HJ，Kim EH，DC Thu, et al. New Perspectives on the Neuropathology in Huntington's Disease in the Human Brain and its Relation to Symptom Variation. Journal or Huntington's Disease. 1: 1-11. 2012

4. DiFiglia M, Sapp E，Chase KO, et al. Aggregation of huntingtin in neuronal intranuclear inclusions and dystrophic neurites in brain. Science. 277(5334): 1990-1993. 1997

（孙梦瑶 吕社民）