自毁容貌征

        自毁容貌征（Lesch-Nyhan syndrome, LNS）是一种罕见的由于次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）基因（HPRT）突变而引起X-连锁不平衡疾病。HGPRT是嘌呤补救合成中一种重要的酶。LNS临床表现包括肌张力障碍、痛风、智力低下和自残。尽管该病已发现50余年，但是仍然不清楚次黄嘌呤和鸟嘌呤的缺乏程度与神经系统症状和体征的关系。至今为止亦无法解释疾病的发生机制，因而缺乏有效的治疗方法。

        LNS的发现 1964年约翰霍普金斯医院的医生Lesch M和 Nyhan W发现了一对兄弟的异常行为，进而首次描述了LNS。他们表现为运动发育迟缓、手舞足蹈、肌张力障碍、尿结晶，最明显的是自残。该结果公布后，世界各地的其他类似病例相继被报道。这些患者都是年轻男性，表现为与X染色体连锁遗传。后续Nyhan医生进一步深入研究了导致LNS的病因，但是即使过去了近50年，人们仍然只能依靠检测红细胞HGPRT活性作为LNS的诊断标准。 LNS动物模型 由于LNS发病罕见，以及获取脑组织的困难性，其研究主要通过取外周细胞、遗传修饰的动物神经元细胞系及动物模型进行研究。用于研究LNS的细胞及动物模型对理解和认识该疾病至关重要。目前已有很多LNS的细胞及动物模型可被研究者利用，各有优缺点，可以用于研究LNS的不同方面。考虑到取材方便等因素，最早的模型来源于患者的非神经组织如血液细胞。但是，这种模型无法用于神经缺陷的研究，主要用于HGPRT缺陷导致的生化指标。后来又有研究使用非患者的神经系统肿瘤细胞进行研究。尽管相关研究很多，但这些体外模型都无法保证与体内真实状态相一致。因此又有一些体内模型应运而生，用以研究LNS的神经表型以及验证体外研究的真实性，其中包括HPRT缺陷动物模型及自残动物模型。第一例HPRT缺陷动物模型建立于1987年，这些小鼠有代谢表型但缺乏神经行为表型。后来HPRT敲除大鼠模型建立，同样具有代谢表型缺乏神经表型。因此这类模型通常只用于研究LNS 体内神经化学及代谢方面，不用于疾病的行为研究。 LNS的治疗关于其神经行为学有很多病因解释，但是尚没有能够被广泛认同的病因，因此缺乏较好的治疗方法。基于不同假设有以下几种治疗方式尝试，如腺嘌呤治疗可缓解行为症状，但是因为可能引起肾衰已经被停用；早期应用5-羟色胺治疗，但效果也不理想。关于LNS治疗研究最多的集中于多巴胺。经PET检查发现LNS患者多巴胺的生成和储存均较正常人低，但是不同案例L-多巴胺的疗效不一，所以也不适合推广使用。除了可以选择药物治疗以外还可以尝试内侧苍白球脑深度刺激，虽然偶见死亡病例，但整体来看深度脑刺激在LNS行为及运动缓解方面疗效尚可，是比较有前景的疗法。另外，有研究发现S-腺苷甲硫氨酸（SAM）可降低LNS自残行为。随着新技术的不断发展，全基因组测序、多向潜能干细胞iPSC及CRIPSR/Cas9等技术也正在逐步应用于LNS研究，将进一步推动其病因学及治疗策略的进展。

【推荐阅读】

1. Bell S, Kolobova I, Crapper L, Ernst C. Lesch-Nyhan Syndrome: Models, Theories, and Therapies. Mol Syndromol. 7(6):302-311. 2016

2. Jathar P, Panse AM, Jathar M, Gawali PN.Lesch-Nyhan Syndrome: Disorder of Self-mutilating Behavior. Int J Clin Pediatr Dent.9(2):139-42. 2016

（吕桂香 高旭）