线粒体与细胞衰老

【Hayflick界限与细胞衰老】

        1961年，Hayflick与Moorhead对取自胚胎和成年组织的成纤维细胞分别进行体外培养，发现取自胚胎的成纤维细胞分裂传代50次、取自成年组织的成纤维细胞培养15~30代后逐渐衰退和死亡。由此得出结论：细胞，至少是体外培养的细胞，并不能无限增殖，而是有一定界限，称之为Hayflick界限（Hayflick limitation）。目前认为，细胞衰老（cellular aging，cell senescence）是指细胞的分裂周期停滞、增殖潜力减弱、生理功能衰退，但细胞的代谢依然活跃。通常衰老的细胞可被免疫系统清除。

【细胞衰老的特征】

        细胞衰老过程中伴随形态、基因、蛋白质等诸多变化。如形态改变，细胞体积增大变得扁平；细胞核体积逐渐增大；内质网数量减少、膨胀扩大甚至崩解；高尔基复合体囊泡肿胀、扁平囊断裂崩解。线粒体的变化是细胞衰老的重要指标：线粒体数量随年龄增长而减少，但体积增大。膨大的线粒体中有时内容物形成多囊体，外膜不完整等。

        衰老的细胞会产生大量的分泌因子，包括炎症因子、细胞因子等，这些分泌性蛋白质会对周围细胞或组织产生影响。

【细胞衰老的机制】

        已有多种机制阐明细胞的衰老过程，大致可分为：① 端粒机制。人体端粒酶主要存在于大多数的胚胎组织、生殖细胞、更新组织的细胞以及肿瘤细胞等，而大多数体细胞中端粒酶活性很低。不断重复的DNA复制过程将伴随端粒的逐渐缩短，细胞分裂周期受限，从而使细胞走向衰老和死亡；② DNA损伤机制。机体正常代谢过程中产生的ROS，会对细胞造成损伤，如DNA损伤、脂类的过氧化、胞内酶失活、脂褐质等惰性物质在胞内沉积；③ 体内存在衰老基因，但若缺失这些基因易导致细胞永生化生长，并易产生肿瘤。总之，衰老可由多种诱因所致，但线粒体与衰老密切相关。

【线粒体与细胞衰老】

        1. 线粒体受损与细胞衰老 线粒体是细胞内能量代谢、ROS合成的主要场所，生理条件下，机体的抗氧化体系（如超氧化物歧化酶SOD、过氧化氢酶等）可及时清除ROS，避免ROS产生过多。当细胞抗氧化能力削弱、细胞应激等因素可导致ROS水平增加。短暂、急性的ROS升高，可迅速导致复合体Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ内的Fe-S中心失活，从而使能量合成受阻，严重时可引起细胞凋亡或死亡。而长期、缓慢的ROS损伤可造成线粒体及细胞内蛋白质、脂类及核酸的氧化，导致线粒体膜损伤、线粒体DNA突变，线粒体功能下降，可引起细胞衰老，严重时也可产生疾病、细胞凋亡等。

        2．线粒体DNA突变与细胞衰老 这些突变包括：①缺失突变。如线粒体DNA 7.4 kb的缺失使氧化磷酸化受阻、ATP合成减少；②点突变。主要发生在编码基因和tRNA基因中。如tRNALeu基因3243位点的A突变为G导致转录提前终止、蛋白合成受阻；③串联重复突变。重复突变后，基因过表达、产生过多的蛋白质，导致呼吸链组装异常。无论何种突变，随着突变的累积，线粒体氧化磷酸化的能力逐渐衰退、ATP合成降低，引起细胞衰老、产生与衰老相关的退行性疾病（阿尔茨海默症、帕金森综合症等）。

        3．衰老细胞的线粒体功能减弱 衰老细胞中电子传递链功能降低，辅酶Q部位聚集的电子增多，导致电子泄露增加，ROS产生增多；另外，衰老细胞ROS的清除能力也下降。

【推荐阅读】

1. Ziegler DV, Wiley CD, Velarde MC. Mitochondrial effectors of cellular senescence: beyond the free radical theory of aging. Aging Cell.  14:1-7. 2015

2. 陈誉华. 医学细胞生物学. 第5版. 北京：人民卫生出版社，2013

（苑辉卿）