线粒体DNA突变与疾病
【线粒体DNA的结构特点】
1. 线粒体DNA（mtDNA）是真核生物中较简单的DNA分子，其信息量是细胞核DNA的几万到几十万分之一。
2. 不同的真核生物中mtDNA的结构和长度存在差异，如各种酵母的mtDNA，其大小可相差几倍。
3. 脊椎动物mtDNA 长度大多在16kb左右，为环状双链结构。
4. 氯化铯密度梯度离心分离mtDNA。mtDNA因其双链密度不同，可分为重链（H链）和轻链（L链）。
【线粒体DNA编码的基因】
1. 真核生物mtDNA 含有13个蛋白质编码基因、2个rRNA基因和22个tRNA基因。
2. 除1个蛋白质基因（ND6）和8个tRNA基因由L链编码外，其余基因均由H链编码。
3. 各基因间排列紧密，基因内无内含子序列，非编码序列所占的比例小。
4. 具有长度短小、结构紧密的特点，有利于细胞器快速更新。
【线粒体DNA突变与疾病】
1. mtDNA易发生突变。ROS是导致mtDNA损伤、突变的主要原因。线粒体是氧化磷酸化的场所，细胞正常呼吸时，大约有1%～5%的氧会逃逸出呼吸链而形成ROS，当细胞受损伤时，会产生更多的ROS。与核基因组DNA相比，mtDNA缺乏组蛋白、DNA结合蛋白的保护，相对“裸露”，因此，mtDNA极易受到ROS的氧化损伤。损伤的结果有多种形式：链断裂、碱基丢失、碱基被氧化修饰等。如脱氧鸟嘌呤核苷（deoxyguanosine，dG）可被氧化成8-oxo-dG，在mtDNA复制过程中8-oxo-dG易与A配对，第二次复制后，原来的GC配对转为AT配对，且错配后稳定存在，成为一些遗传性疾病的基础。
2. mtDNA突变导致多种疾病。线粒体中的蛋白质编码基因、tRNA基因点突变等均可产生多种疾病，包括遗传学疾病。如线粒体tRNA基因A3243G，T4274C点突变与慢性进行性外侧眼肌麻痹的发病相关；tRNA基因A3243G，A4269G点突变与心肌病密切相关等。目前，mtDNA 突变的致病机理尚不完全清楚，某些基因的单个突变、或两个以上的突变相互协同均可致病。
3. 线粒体相关疾病的治疗。
（1）缓解症状 如补充维生素、增加营养等，起到缓解、治标作用。
（2）运动辅助治疗 通过有氧运动来改善患者的呼吸链功能，能缓解部分mtDNA的突变负荷。如耐力训练，对线粒体性肌病（含有单个大片段mtDNA缺失突变）的治疗具有一定效果。
（3）使用抗氧化剂 用于降低细胞的氧化损伤，缓解mtDNA突变所致的线粒体功能紊乱。如辅酶Q10可使mt-T8993G突变的纤维原细胞内ROS减少，改善呼吸链功能。
（4）基因治疗 利用基因工程技术，将正常mtDNA基因移植到病人细胞内，取代或矫正病人的突变基因，达到根治目的。目前，此方法尚处于实验阶段，虽存在一些问题，但仍具有很好的应用前景。
【推荐阅读】
1. 陈誉华. 医学细胞生物学. 第5版. 北京：人民卫生出版社，2013
2. Lisa A Pon, Eric A Schon. Mitochondria (线粒体). 第2版，北京：科学出版社（影印版），2008
（苑辉卿 卢翌）