葡糖-6-磷酸脱氢酶缺陷症
【案例描述】
患者王某，男性，2岁。发热2天，皮肤黄染1天，小便呈茶色。两天前曾进食过新鲜蚕豆。
查体：体温39.2℃，脉搏133次/分，呼吸频率32次/分，血压95／67 mmHg。精神差，皮肤及巩膜黄染，无出血点，咽部无充血，两肺呼吸音清晰，腹软，压痛明显，无肌紧张，肝肋下75px，脾未触及，双下肢无浮肿。
实验室检查：红细胞1.3×1012/L（参考值[3.5～5.5] ×1012/L），血红蛋白52g/L（参考值120～160 g/L），白细胞17×109/L（参考值 [4～10] ×109/L），中性粒细胞56%（参考值30～50%），淋巴细胞34%（参考值40～60%），血小板20×109/L（参考值 [100～300] ×109/L），网织红细胞10%（参考值 [0.5～1.5]%）。肝功能检测：转氨酶正常，总胆红素137μmol/L（参考值2.0～19.0μmol/L），间接胆红素127.2μmol/L（参考值2.0～12.2μmol/L）。尿蛋白（+），尿胆原（+），尿胆素（+）。
【引导式问题】
该患者被诊断为进食蚕豆引发的急性溶血性贫血，试从生化角度分析其发病机制，是糖代谢中哪一个途径的关键酶发生了异常？
【思路】
蚕豆为强氧化剂，患者常因进食蚕豆而诱发急性溶血性贫血，故俗称蚕豆病（favism），属于X染色体连锁的不完全显性遗传病，其病因是缺乏磷酸戊糖途径的关键酶——葡糖-6-磷酸脱氢酶。目前已知导致葡糖-6-磷酸脱氢酶缺陷症的基因突变多达140余种，其中以点突变为主。突变基因表达产物的结构与功能往往出现异常，如与葡糖-6-磷酸的结合障碍、与NADP+的结合障碍、酶二聚体界面不稳定等，导致磷酸戊糖途径的起始限速步骤受到抑制。
葡糖-6-磷酸脱氢酶的缺陷对于红细胞影响极大，因为红细胞只能依赖磷酸戊糖途径提供NADPH，该途径障碍导致红细胞中NADPH匮乏，无法使还原型谷胱甘肽再生，所以无法维持红细胞膜的还原状态和完整性。大多数葡糖-6-磷酸脱氢酶缺陷症患者平时虽无症状，但在接触强氧化剂24～48h，会迅速出现大量红细胞溶解，一方面血中红细胞数量锐减、血红蛋白陡降，另一方面从尿中排出大量游离的血红蛋白，使尿色呈茶色或酱油色。由于红细胞破坏增多，引起血红素代谢活跃，产生过量的胆红素，其中血清脂肪酸-胆红素复合物（即：间接胆红素）的增多尤为显著，造成皮肤巩膜黄染；同时胆红素进一步代谢的产物（如尿胆原、尿胆素）也相应增多。值得注意的是，某些药物具有较强的氧化性，如抗疟药、磺胺药等，它们被葡糖-6-磷酸脱氢酶缺陷症患者服用后，也可诱发溶血性贫血。
对于葡糖-6-磷酸脱氢酶缺陷症患者而言，虽然面临急性溶血的风险，但是可在其他方面受益，如获得抗疟疾的天然保护效应。这是因为疟原虫在宿主红细胞内生长需要NADPH，而葡糖-6-磷酸脱氢酶缺陷症患者的红细胞缺少NADPH，不利于疟原虫存活；并且疟原虫一旦感染有缺陷的红细胞，就会诱发氧化应激，自然清除受感染细胞。因此，在疟疾流行地区，葡糖-6-磷酸脱氢酶缺陷症具有免受疟疾感染的进化优势，发病率显著升高，这也是自然选择的结果。此外，有研究报道，缺乏葡糖-6-磷酸脱氢酶还可发挥抗肿瘤等其他保护效应。
（赵 晶）
【推荐阅读】
Cappellini MD, Fiorelli G. Glucose-6-phosphatedehydrogenase deficiency. Lancet. 371(9606): 64-74. 2008