砷中毒
【案例描述】
患者张某，女性，45岁。前一日进食一盘炒雄黄豆，出现恶心、呕吐、脐周腹痛、腹泻频繁，呕吐物为胃内容物，大便为淡黄色水样物，尿色深，伴心悸、乏力、头晕。
体征：意识清醒，体温36.7℃，脉搏87次/分，呼吸频率21次/分，血压115/60mmHg。营养中等，精神差。全身皮肤无紫绀，温痛觉正常。眼睑无水肿，巩膜皮肤无黄染。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心律齐，各瓣膜未闻及杂音。全腹软，肝脾肋下未触及，脐周轻压痛。双下肢无水肿。
实验室检查：尿蛋白+，尿隐血+，尿红细胞镜检0~3/HP，尿砷0.53mg/L（参考值0.1～0.3 mg/L）。血常规白细胞计数12.5×109/L（参考值 [4.0～10.0] ×109/L），血红蛋白97g/L（参考值110～150 g/L），红细胞、血小板均正常。大便隐血+，红细胞镜检2～4/HP，白细胞镜检1～2/HP。天冬氨酸转氨酶45U/L（参考值8～40U/L），间接胆红素30μmol/L（参考值0～15μmol/L），肌酸激酶263U/L（参考值40～200U/L），尿素氮、肌酐正常。
【引导式问题】
雄黄含砷离子，该患者被诊断为食源性急性砷中毒。试从代谢角度分析，砷中毒的主要机制是干扰了人体分解利用葡萄糖的哪些反应？
【解析思路】
三价砷离子对细胞毒性最强，如三氧化二砷（俗称砒霜）。关于砷中毒的生化机制，研究较为清楚的是砒霜对糖氧化分解具有很强的干扰作用，主要表现在两方面：①抑制糖的有氧氧化：阻断丙酮酸和α-酮戊二酸的氧化脱羧，这两步反应分别由丙酮酸脱氢酶复合体和α-酮戊二酸脱氢酶复合体催化。它们均含有硫辛酰胺辅助因子，反应过程中产生的二氢硫辛酰胺可以与砒霜结合，形成共价复合物而使二氢硫辛酰胺脱氢酶（E3）失去活性。②绕过糖酵解的一步底物水平磷酸化：在3-磷酸甘油醛脱氢的反应中，砒霜与无机磷竞争，生成1-砷-3-磷酸甘油酸，而不能生成高能磷酸化合物——1,3-二磷酸甘油酸。1-砷-3-磷酸甘油酸自发水解为3-磷酸甘油酸，不能进行底物水平磷酸化生成ATP。
尽管砒霜对人体有剧毒，但在我国传统医学的长期实践中，利用砒霜的有效成分（亚砷酸）治疗急性早幼粒细胞白血病，已经取得了举世公认的显著疗效，其主要抗肿瘤机制是诱导分化急性早幼粒细胞，促进肿瘤细胞凋亡。越来越多的研究表明，亚砷酸的抗肿瘤效应还可以拓展到其他类型的血液肿瘤和实体瘤的治疗中，但机制尚不明确，可能的作用靶位涉及肿瘤细胞代谢Warburg效应的关键酶，如Ⅱ型己糖激酶。
【推荐阅读】
1. de Thé H, Chen Z. Acute promyelocytic leukaemia: novel
insights into the mechanisms of cure.Nat Rev Cancer. 10(11): 775-783.
2010
2. Zhang HN, Yang L, Ling JY, etc. Systematic
identification of arsenic-binding proteins reveals that hexokinase-2 is
inhibited by arsenic. Proc Natl Acad Sci USA. 112(49): 15084-15089. 2015
（赵 晶）