二甲双胍的作用机制

        自20世纪50年代以来，二甲双胍用于临床治疗2型糖尿病，具有降低血糖的明确疗效。这一降糖功能的作用机制复杂，研究较为清楚的分子靶位是线粒体内的呼吸链复合体Ⅰ，核心是抑制能量代谢，进而使一系列代谢途径发生适应性改变，主要包括：①抑制氧化磷酸化：因呼吸链受阻，细胞从有氧氧化转变为无氧氧化产能，引起AMP/ATP比例升高，能量供给相对匮乏。②抑制肝糖异生：一方面因供能减少，肝内合成葡萄糖所需的能量不足；另一方面AMP作为别构效应剂，可抑制糖异生的关键酶、激活糖酵解的关键酶。③拮抗胰高血糖素的作用：AMP与腺苷酸环化酶结合后使之失活，抑制肝内cAMP生成，阻断胰高血糖素所依赖的下游cAMP-蛋白质激酶A级联磷酸化反应，产生两种拮抗效应，一是直接使糖原磷酸化酶不能被磷酸化激活，抑制肝糖原分解；二是间接升高果糖-2,6-二磷酸的水平，从而抑制糖异生、促进糖酵解。

        除降糖作用外，二甲双胍还能够提高机体对胰岛素的敏感性，目前认为这很大程度上依赖于AMP激活的蛋白质激酶（AMPK）对代谢的广泛调节作用。AMPK是细胞内的能量应激感受器，由二甲双胍引起的AMP升高可以使AMPK发生活化，活性型AMPK再对众多的蛋白质底物（如关键酶和转录因子等）进行磷酸化修饰，通过调节关键酶的活性和含量，改善胰岛素受体功能、促进葡萄糖摄取、抑制脂肪酸合成等，增强体内胰岛素的反应性，减轻胰岛素抵抗。

        此外，流行病学研究结果表明，服用二甲双胍对于肿瘤的治疗和预防也有积极意义，其抗肿瘤机制主要是通过AMPK广泛抑制合成代谢，使葡萄糖、脂质、蛋白质等的合成减少，不能满足肿瘤细胞快速增殖的需要。有研究指出，二甲双胍还能发挥抗衰老、抗炎、降低食欲、减轻体重等其他作用。

【推荐阅读】

1. Pernicova I, Korbonits M. Metformin--mode of action and clinical implications for diabetes and cancer. Nat Rev Endocrinol.10(3): 143-156. 2014

2. Morales DR, Morris AD. Metformin in cancer treatment and prevention. Annu Rev Med. 66: 17-29. 2015

（赵 晶）