肿瘤细胞的Warburg效应
肿瘤细胞具有独特的代谢规律。以糖代谢为例，肿瘤组织消耗的葡萄糖远远多于正常组织，更重要的是，即使在有氧时，肿瘤细胞中葡萄糖也不被彻底氧化而是分解为乳酸，这种现象早在20世纪20年代由德国生物化学家O.
H. Warburg所发现，故称为Warburg效应（Warburg
effect）。
肿瘤细胞Warburg效应的主要分子机制包括：
（1）肿瘤细胞表面的葡糖转运蛋白（GLUT）的数量显著多于正常细胞，有利于摄取更多的葡萄糖。
（2）无氧氧化分解葡萄糖的速度比有氧氧化快10～100倍。这是由于无氧氧化产能少，导致ATP/ADP比值相对较低，对磷酸果糖激酶-1等关键酶具有更强的激活作用，从而增强糖酵解能力，也使磷酸戊糖途径等旁支代谢的流量相应增加。
（3）肿瘤细胞可驯化糖代谢的多种关键酶，主要有以下几种情况：①肿瘤细胞偏爱特定类型的同工酶，如己糖激酶Ⅱ（HK2）、乳酸脱氢酶A（LDH-A）、丙酮酸激酶M2（PKM2）等，这些同工酶有利于葡萄糖进行无氧氧化；②肿瘤细胞中糖代谢关键酶的基因发生突变。例如，在神经胶质瘤等多种类型的肿瘤中，异柠檬酸脱氢酶1/2（IDH1/2）常发生基因突变，突变的酶能够使其产物α-酮戊二酸进一步还原生成2-羟戊二酸（2-HG），2-HG通过竞争性抑制α-酮戊二酸依赖的多种双加氧酶类，参与表观遗传调控，促进肿瘤发生发展；③抑癌基因和癌基因可直接或间接调控糖代谢关键酶的含量和活性。例如，抑癌基因产物p53对于糖代谢发挥抑制无氧氧化、抑制磷酸戊糖途径等多种调节效应，其作用靶位包括：上调TP53基因诱导的糖酵解和凋亡调节因子（TIGAR），减少果糖-2,6-二磷酸的生成量，进而抑制磷酸果糖激酶-1；抑制磷酸甘油酸变位酶；抑制葡糖-6-磷酸脱氢酶等。
Warburg效应赋予肿瘤细胞生存优势，主要体现在：
（1）糖的无氧氧化和不完全的柠檬酸循环为合成代谢提供了充足的中间代谢物，用于大量合成蛋白质、脂质、核酸，以满足肿瘤细胞快速增殖的需要。
（2）糖酵解能力增强一方面有利于肿瘤细胞从微环境中争夺有限的碳源和能源，获取比基质细胞、免疫细胞更多的营养供给；另一方面使得肿瘤适应供血不足导致的氧张力波动，增加肿瘤细胞存活机会，而同样条件下依赖氧化磷酸化的细胞不能存活。
（3）肿瘤细胞产生的乳酸形成酸性微环境，利于肿瘤侵袭，抑制抗肿瘤免疫细胞的活性。乳酸还可以被基质细胞摄取，再生成丙酮酸为肿瘤细胞供能，由此形成肿瘤细胞与基质细胞代谢途径的互补微系统，缓冲和再利用肿瘤细胞的无氧代谢产物，利于肿瘤存活和生长。
Warburg效应已成为肿瘤诊治的新依据和突破点。一方面，基于肿瘤细胞对葡萄糖的代谢偏好，利用氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）进行肿瘤代谢示踪的正电子发射计算机断层显像（PET）技术，已在临床上广泛用于肿瘤的早期诊断和疗效评价。另一方面，围绕肿瘤糖代谢中数量和功能异常的转运蛋白、多种酶类，所进行的靶位评估、抑制剂研发尚处于临床前研究阶段。
【推荐阅读】
1. Lunt SY, Vander Heiden MG. Aerobic glycolysis: meeting
the metabolic requirements of cell proliferation. Annu Rev Cell Dev Biol.
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2. Bobrovnikova-Marjon E, Hurov JB. Targeting metabolic
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3. Liberti MV, Locasale JW. The Warburg Effect: How Does it
Benefit Cancer Cells? Trends Biochem Sci. 41(3): 211-218. 2016
（赵 晶）