就在美国解决了俄勒冈问题之时，西南地区冲突再起。墨西哥难以接受美国对得克萨斯的吞并，更不同意美国规定的边界线。而美国的扩张要求却还未满足，目光已经盯住新墨西哥和加利福尼亚，想一口气完成“显性天命”，最终墨西哥战争爆发。

西南地区和加利福尼亚 19世纪20年代，如同欢迎美国人移居得克萨斯一样，墨西哥政府也欢迎美国商人进入新墨西哥做生意，希望加速该地区的经济发展。美国商人从独立城出发，沿着圣菲小道，将各类商品运往墨西哥圣菲，再从圣菲将黄金、白银、兽皮带回东岸。货车在密苏里与圣菲之间来回穿梭，两地之间的贸易迅速发展。但1844年得克萨斯事件后，墨西哥政府开始排斥美国人前往，结果收效甚微，遏制带来的是更大的热情，暗示给美国的是另一个奋斗目标。

同期，美国人还觊觎着另一个更远的地区——加利福尼亚。在那片广袤的地区大约居住着若干个印第安部落，还有几千名墨西哥人，墨西哥人大多为西班牙殖民者的后裔。最早是些海运船和捕鲸船在加利福尼亚驻足，以物换物或购买补给；后来是些商船在那里开店进货，和印第安人和墨西哥人进行贸易，赚取利润；最后才陆续有农户在萨克拉门托河谷定居。新移民希望将加利福尼亚并入美国。1842年，太平洋沿岸的美国舰队未经政府命令，擅自占领了蒙特里城，宣布加利福尼亚并入美国。美国政府感到尴尬，为此不得不向墨西哥政府道歉。

但道歉并不说明美国放弃占有加利福尼亚的欲望。得克萨斯提出要以格兰德河为界，波尔克总统深表赞同，随即就派扎卡里·泰勒将军率领小部队进入争议地段，并于1846年3月推进到格兰德河。同期，波尔克又派特使约翰·斯莱德尔去墨西哥城，试图通过谈判获取有争议的土地。波尔克授意斯莱德尔：如果墨西哥承认美国兼并得克萨斯以及接受格兰德河为边界，美国可免除墨西哥的债务；如果墨西哥愿意出售新墨西哥和加利福尼亚的全部或部分地区，美国愿意出3000万美元高价买下。

墨西哥本来可以从斯莱德尔那里得到一大笔钱，因为不管墨西哥愿不愿意，这是一场希望渺茫的抗争，这些地区迟早会像得克萨斯一样落入扩张中的美国的口袋，但墨西哥政府拒不接待这位美国特使。1846年5月9日，波尔克开始起草战争咨文，当他得知墨西哥军队已于4月25日渡过格兰德河，进攻了一个美军哨所，立马找到了借口，在总统咨文中宣称墨西哥已入侵美国领土，美国人的鲜血洒在了美国土地上，请求国会宣战。国会很快通过决议，宣布两国处于战争状态，拨款1000万美元，授权招募5万名志愿兵。

墨西哥战争 对于这场战争，西南部的民主党人最为积极，东北部的辉格党人则公开表示反对。他们指责这是场以强凌弱的侵略战争，且是为了扩张奴隶制而发动的。林肯当时还是伊利诺伊州一名默默无闻的议员，他也认为战争具有侵略性质。然而，大部分美国人还是支持宣战的。对战争的不同态度导致了地区矛盾的进一步升级。

美军进入墨西哥城

从第一次交战来看，战事基本就定局了。2300名美军在格兰德河北边的帕洛阿尔托打败了两倍于他们的墨军；接着在雷萨卡·德·拉帕尔马，1700名美军又打败了7500名墨军。不到一周的时间，墨军就被赶过了格兰德河，死亡和被俘人数超过1000人，而美军损失50人还不到。

如此结局，墨西哥应该早会料到。墨军装备很差，虽然拥有很多高级军官，但都不善领战；美军装备精良，军官年轻、训练有素，有些还毕业于西点军校。拥有如此优势，取得一个接一个的胜利并不出人意料：泰勒率领的军队从格兰德河向西推进，占领了墨西哥北部省份；萨克拉门托河谷的美国移民占领索诺马，宣布成立加利福尼亚共和国；海军准将约翰·德雷克·斯洛特率领的美国海军舰队在蒙特雷登陆，迅速占领了蒙特雷和圣弗朗西斯科。到1847年2月，美国实际已经占领墨西哥首都以北的几乎全部领土，9月攻入墨西哥城只是为了迫使墨西哥政府承认和接受这些现实。

波尔克总统害怕泰勒的威望越来越高，对民主党构成威胁，便指派温菲尔德·司各特进攻墨西哥城。3月17日，司各特的军队在墨西哥维拉克鲁斯以南登陆，不到3个星期就拿下维拉克鲁斯。之后部队向西，采取侧面攻击、避免正面交战的战术，跋涉260英里，向墨西哥城逼近。经过首都外围的两次硬仗，美军最终于9月14日占领墨西哥城。美军大获全胜，在攻城中损失约1000人，而墨军损失4000人，被俘3000人。

《瓜达卢佩—伊达尔戈和约》 派司各特出兵墨西哥城时，美国已临近大选，波尔克担心来年的大选，希望能早日兼并墨西哥，迅速结束战争。于是，他派特使尼古拉斯·特里斯特跟着司各特队伍，准备一旦攻占墨西哥城就进行和平协议谈判。特里斯特与司各特一见面就互相吹胡子瞪眼睛，后来司各特觉得与总统特使闹矛盾实在不利于自己的工作，便有意示好，此后两人就成了好朋友。

墨西哥城沦陷后局势混乱，特里斯特直到1848年1月才和墨西哥展开谈判。波尔克一直看不到谈判结果，非常生气，看到墨西哥如此混乱，觉得完全可以用更少的钱得到更多的土地，于是他下令召回特里斯特。没想到特里斯特有司各特撑腰，竟无视总统的命令，觉得必须尽快签约，万一墨西哥政府解体，签约之事将会功亏一篑。于是，特里斯特一方面给总统写了封长达65页的信，一方面加紧与墨西哥谈判。几经周折，双方在1848年2 月拟定《瓜达卢佩—伊达尔戈和约》，内容如下：墨西哥同意将新墨西哥和加利福尼亚出让给美国，承认以格兰德河为边界；作为出让条件，美国向墨西哥政府支付1500万美元，并接受该地美国公民尚未偿还给墨西哥的债务。

消息传到华盛顿，波尔克怒火中烧，一来特里斯特违背他的指令；二来自己的计划落空了。波尔克命令免去了他的职位并逮捕他，至于《瓜达卢佩—伊达尔戈和约》，他只能递交参议院决定。坚持要求更多土地将意味着与墨西哥的仗还得继续打下去，此时，国内反战呼声越来越高，不少人提出美国的行为是蹂躏弱邻。参议院迫于压力，以38票对14票批准了和约。

至此，美国完成了从大洋到大洋的“显性天命”，领土比独立时扩大了7倍。5年后的1853年，美国又以1000万美元购买了与墨西哥接壤的一小片长条形土地——加兹登，由时任美国驻墨大使詹姆斯·加兹登谈成，史称“加兹登购地”，目的是修筑南方通往加州的铁路。有美国人将这1000万美元称为“良心钱”，弥补的是美国侵略墨西哥后普遍的内疚心理。