自定居北美的第一刻起，殖民地移民就面临着如何与本土印第安人相处的问题。之前双方努力维持关系，但随着白人对土地的需求，双方冲突逐渐从小规模袭击与攻击发展成为大规模的围攻与战争。而殖民地与母国的关系，到18世纪中叶之前，一直比较松散、和睦，但随着英国对殖民地控制的加强，殖民地与母国的关系开始发生质的变化。

与印第安人的冲突 詹姆斯敦的移民一开始也曾试图和印第安人建立某种联系，让他们皈依基督教，其中最著名的就是约翰·罗尔夫在1614年和波厄坦酋长之女波卡洪塔斯缔结的婚姻。酋长去世之后，双方关系逐渐恶化，移民们在要求得不到满足时，便开始使用武力，最后决定把印第安人赶出殖民地，这就激起了印第安人的反抗。1622年，印第安人进行反击，杀死了300多移民，随后便是20年的相互战斗和残杀，直到1644年以移民胜利告终。被打败的印第安人不仅失去了首领、联盟，还丧失了家园。1676年发生培根叛乱，导火线还是与印第安人之间的冲突。当时定居弗吉尼亚西部边界的殖民者常常寻找借口，驱赶印第安人，掠夺他们的土地。他们要求威廉·伯克利总督组建一支远征军进攻印第安人，但遭到拒绝。培根就自行其是，召集了500人的队伍，袭击印第安人。此事遭到伯克利的谴责，培根因而也被戴上“反叛者”的帽子。接下去的几个月，培根向总督发起叛乱，提出反对其专横统治及其政策，得到了许多自由民的支持。叛乱军队杀死了一些爱好和平的印第安人，随后向詹姆斯敦进军，并将之付之一炬。这次叛乱产生了一个颇为诡异的结果，虽然当初叛乱指向的是政府，伯克利总督逃跑后不久也一命呜呼，但政治权力没有发生任何变化，倒是白人之间的关系得到了大大加强，不管是大种植园主还是小种植园主，都认识到印第安人才是他们共同的敌人。这种和谐在很大程度上成为切萨皮克殖民者成功的基础。

在普利茅斯，双方和平共处的时间也并不长久。1622年秋，移民杀害了印第安人的首领；1637年，康涅狄格发生“佩科特战争”，起因是英国殖民者和佩科特印第安人与荷兰人在贸易上的竞争以及双方在土地问题上的摩擦。英国殖民者与佩科特印第安人的对手莫西干和纳拉甘特的印第安人联手，包围严密防守的佩科特村落，焚烧他们的栅栏，印第安人被困其中，600多名印第安人惨遭杀害，整个部落几乎被夷为平地。1635年前后，不少印第安村庄遭遇传染病侵袭，导致原本不多的印第安人几乎灭绝，清教徒将此看作上帝的意愿。

40年后，新英格兰再次经历了一场大规模的冲突。这场名叫“菲利普王”的战争非常惨烈，起始于1675年，持续了近一年。战争的导火线与“佩科特战争”相似，是很早之前就已结下的恩怨。印第安万帕诺亚格的酋长梅塔科米特被英国殖民者蔑称为“菲利普王”，梅塔科米特的祖父与父亲马萨索伊特一直小心翼翼地与英国人维持着友好关系，但殖民者不断增加的人口，对土地无止境的追求，以及对他本人的蔑视使得梅塔科米特接任酋长后决定反抗。17世纪70年代开始，印第安人开始陆陆续续进攻马萨诸塞的许多城镇，杀死了1000余人。1676年，英国殖民者奋起反攻，他们与万帕诺亚格人的宿敌莫霍克人联手，雇用当地的印第安人作为向导、密探与士兵，逐渐占据优势。英国人进攻印第安村庄，切断食品供给；一队莫霍克人伏击“菲利普王”，将之击毙，并砍下头颅，献给马萨诸塞政府。不久，失去了酋长的万帕诺亚格人迅速溃败。

这场战争对双方来说都是灾难。战争使得马萨诸塞的社会与经济遭受重创，从当时的人口来说，无疑是美国历史上花费最高的战争。另一方面，这场战争使得印第安人人口锐减，同时大大削弱了印第安人的势力。17世纪初，新英格兰的印第安人约有10万人，到1676年剩下的不到1万人。

在其他殖民地，冲突照样存在。人口增长导致对土地的需求的增加，过度捕猎导致野兽越来越少，殖民者不得不把重点放在牛、羊、马、猪等家畜养殖上，这进一步加剧了土地的需求以及与当地印第安人之间的矛盾。当然，冲突的原因还包括移民对印第安人态度的改变。一开始，部分白人对印第安人还比较尊敬，之后便逐渐视他们为“野蛮人”“异教徒”，进而又将他们看作对其神圣社会的威胁。毕竟像威廉·罗杰斯那样一贯维护印第安人权利的人是少之又少。

与英国的疏离 英国对北美殖民地采取的是比较松散的统治方式，将北美殖民地视为市场和原料供应地，并不具体地去治理。在殖民时期的一个半世纪中，殖民地人民有足够的自由按照自己的意愿去设计生活，他们建立了一系列自己的规章制度。多数殖民地习惯于自我管理，皇家任命的总督事实上影响力非常有限。自治的结果是在北美大陆形成了一个与欧洲迥然相异的社会，人们以一种新型的方式思维和生活。这些特点最早在克雷夫科尔的《美利坚农夫信札》中得到了形象的描绘和总结，这个在北美当过多年农民的法国人称这里为一个伟大的避难所。欧洲的贫民聚集到此把它建设成自己的乐园，他们享受着欧洲贫民所不可想象的自由、平等和独立；更重要的是，这些人在一起逐渐形成了一个他们为之骄傲的新型民族以及新人——美利坚人。

正如克雷夫科尔所预测，这群美利坚人“必将酝酿出种种新的观念，创制出种种新的思想”，从闹独立到立国，最终变成美国人。导致这一事件的直接原因是英国对殖民地的干预与政策变化远远超出了殖民地人民的期盼与容忍。

英国虽然从未对殖民地实施过任何中央集权制的管理，但也并不意味着完全放任。早在17世纪80年代，英国当局曾试图建立一种更为集中、更为有效的制度，詹姆斯二世把纽约、新泽西与整个新英格兰的行政管理集中起来，组成新英格兰自治领，并试图用类似方式集中管理南部地区。但詹姆斯的行为遭到殖民地的抗议，在英国光荣革命和新英格兰自治领瓦解之后，此类措施再也未曾尝试过。相反，1704年，特拉华从宾夕法尼亚独立出来；1712年，卡罗来纳又一分为二。1696年，英国建立了一个新的管理机构——“贸易委员会”。作为殖民地与英国国王与议会之间的桥梁，委员会负责任命殖民地总督与其他行政长官，还负责殖民地政策，包括复审殖民地通过的一系列法案。一开始，委员会决定废止所有与英国法律相矛盾的法案，但考虑到殖民地的普遍反对，最终所废止的仅占全部复审法案的5%。

为了便于沟通，殖民地在英国一直设有办事处，负责表达各殖民地的心声。但总的来说，办事处对英国关于殖民地的决策几乎没有影响力。本杰明·富兰克林是当时最著名的办事人员，在他驻扎伦敦期间，也未能就任何争端达成任何有效协议。从18世纪中叶开始，英国政府试图抓紧对美洲殖民地的控制，对殖民地的政策越来越一意孤行，于是危机出现了。当时的殖民地就像从小自由惯了的孩子，长大了已有自己的想法，若还要强迫其按照母国的方式行事，势必发生叛逆。