建安十三年（208），曹操率军南征，刘表病死，其子刘琮遣使降曹，驻守樊城的刘备得知后匆忙撤军向江陵方向转移。退至当阳长坂坡时被赶上的曹军冲散，只得又退到夏口，此时曹操已占领江陵并将顺江而下，形势十分危急。这时诸葛亮主动向刘备请求出使东吴，他和鲁肃一起来到柴桑（今江西九江）争取孙权同刘备联合抗曹，经过诸葛亮的一番劝说之后，孙权派周瑜、鲁肃、程普等率军三万余，随诸葛亮前往樊口与刘备共同抵抗曹操。

统一战线建立后，需要不断加以维护和巩固。在诸葛亮看来，孙刘联盟是一项基本策略，他曾三次力挽联盟危机。第一次是建安二十年（215），刘备取益州，孙权令诸葛瑾找刘备索要荆州。刘备不答应，孙权便派吕蒙率军取长沙、零陵、桂阳三郡。刘备得知后从成都赶到公安（今湖北公安），派关羽争夺三郡。孙权也随即进驻陆口，派鲁肃屯兵益阳抵挡关羽。双方剑拔弩张，诸葛亮竭力从中周旋，后双方议和，商定平分荆州，“割湘水为界，于是罢军”（《三国志·吴书·吴主传》），但孙刘联盟蒙上了阴影。第二次是建安二十四年（219），孙权派吕蒙偷袭江陵，关羽兵败被杀，刘备“忿孙权之袭关羽”（《三国志·蜀书·先主传》），于建安二十六年（221）大举伐吴，次年兵败猇亭，病逝于白帝城，弥留之际托孤于诸葛亮。刘禅继位后诸葛亮受遗诏辅政，即着手重建孙刘联盟，并派尚书邓芝出使东吴重申结盟关系。东吴亦派员回访蜀汉，两国“团结和亲，遂为与国”，孙刘联盟得以恢复。第三次是建兴七年（229），孙权即位称帝，派使臣到成都，表示互尊帝位，蜀汉大臣多表示反对，而诸葛亮在《绝盟好议》中指出：首先，必须继续与孙吴保持同盟关系，否则一旦绝交“便当移兵东伐”。战端一开，胜负难卜，徒使“北贼”（曹魏）坐收渔人之利，实非上策；其次，汉文帝曾与匈奴和好，以求边境安宁，“先帝”（刘备）也曾与吴缔盟，现在应该衡情审势，“应权通变，弘思远益”，不能因小失大，争匹夫之忿；再则，针对有人提出孙权“利在鼎足，不能并力”的论点，诸葛亮认为这不是断绝邦交的理由，因为孙权并非不想略地广民，只是他的兵力有限，故仅能“限江自保”而已；最后，与孙吴保持和好关系，即使孙权不肯派出大兵进攻曹魏，而“我之北伐，无东顾之忧”，魏军为了防吴，亦不能悉锐尽西，仅仅这一点，军事上的利益已经很大。要求大家统一思想，维护孙刘联盟。他派出卫尉陈震到东吴庆贺孙权称帝，双方重定盟约，表示“自今日汉吴既盟之后，戮力一心，同讨魏贼”。之后，孙刘联盟基本保持稳定。