夷陵战败之后，刘备于章武二年（222）六月退回白帝城，次年二月病危托孤，除了让刘禅兄弟父事丞相外，还对诸葛亮称“君才十倍曹丕，必能安国，终定大事。若嗣子可辅，辅之；如其不才，君可自取”（《三国志·诸葛亮传》）。虽然历史学家对于“君可自取”一词见仁见智，众说纷纭，但刘备在临终之际对诸葛以国事相委，高度信任则是毋庸置疑的。与诸葛亮同受托孤重任的还有一个李严，“先主病笃，托孤于丞相亮，尚书令李严为副”（《三国志·先主传》）。葛、李二人同受托孤之重，但在处理彼此关系时，诸葛亮的做法却未尽恰当，以致对北伐事业和蜀汉政权都产生了不少的负面影响。

李严年轻时曾是荆州牧刘表治下的一个郡吏，在曹操攻陷荆州后转投刘璋，任成都县令，以才干著称。建安十八年（213），刘备攻刘璋时，李严率军投降了刘备。在国无定君、臣无常主的汉末乱世，李严这种朝秦暮楚式的做法倒也无可厚非。攻下成都之后，刘备论功拜李严为裨将军，后又迁犍为太守、兴业将军，但其后一直未见更大的任用。夷陵一战，在严重削弱蜀汉国力的同时，也给李严的命运带来了转机。章武二年（222），刘备于兵败病重之际，诏李严至永安宫，授以尚书令之职，后又“以严为中都护，统内外军事”（《三国志·李严传》）。西汉时期的尚书原本职位卑微，仅以掌管朝廷文书为职责，但是由于有经常接近皇帝的便利，职权渐渐有了扩展。东汉时期，光武帝刘秀大权独揽，削减三公的职权，通过具体的行政机构——尚书台，来行使高度集中的权力，“虽置三公，事归台阁，自此以来，三公备员而已”（《后汉书·仲长统传》）。尚书拥有了议政权和对百官的督察权，尚书台也与三公府并列，成了中央政府最重要的两个核心机构。蜀汉政权承袭了东汉的尚书台体制，但在成立之初，却未设尚书令，仅有丞相一职，由诸葛亮“以丞相录尚书事，假节”（《三国志·诸葛亮传》）。换言之，也就是由诸葛亮以丞相之名，行尚书令之实。在皇权交接的敏感时期，重设尚书令的举动，向蜀汉群臣传递了一个明确的信号，刘备打算用李严为首的尚书机构来制衡诸葛亮，军政分开，拱卫皇权。

史书中未见诸葛亮对此事的评价，但是从其后一系列针对李严的举措来看，诸葛亮对刘备钦点的这个副手是相当不满的。为了清除李严这个绊脚石，诸葛亮走了三步棋。第一步，另起炉灶，跳出尚书台机构，新组丞相班底。建兴元年（223），诸葛亮开府治事，建立了独立的行政机构，大小政事一决于亮，具有自主的人事任免权，实际上取得了代替皇帝行事的资格。第二步，釜底抽薪，以丞相之职兼领益州牧，合理合法将军事统领权收归己有。益州牧虽然只是一个地方官员，但自荆州易主之后，益州实际上涵盖了蜀汉最重要的行政区域，而且州牧享有统帅一方军政的天然职能。这样一来，诸葛亮就同时兼具了中央政府和地方大员的双重身份，集行政、军政大权于一身。第三步，调虎离山，建兴九年（231），以防御曹魏进攻为由，以李严替换魏延，将其从经营多年的江州调到了汉中。李严成了无本之木、离源之水，置身于诸葛亮众多亲信的监控之下，丧失了行动的自主。就这样，刘备煞费苦心安排的李严辅政班子被一步步地架空了，当然这一切都是借后主刘禅的旨意名正言顺进行的。所有准备工作就绪之后，接下来发生的事情也就顺理成章了，李严先因督办军粮不力，违法乱军问罪，诸葛亮后又联合二十余人上书弹劾李严，称“平为大臣，受恩过量，不思忠报，横造无端，危耻不办，迷罔上下，论狱弃科，导人为奸，情狭志狂，若无天地”（《三国志·李严传》）。最终李严被废为民，流放梓潼郡，这场撼动蜀汉政坛的正副之争，以诸葛全胜告终。

当然，李严也绝非一个任人随意摆布的庸才，否则当初也不会被刘备选为托孤重臣。面对诸葛亮步步紧逼的进攻，李严不甘心就这样“日削月割，以趋于亡”，于是他采取了一些防御性，甚至是具有某些进攻性的措施。比如建兴五年（227），诸葛亮在进行北伐前的战略部署时，想要调动李严所辖的两万军队前去镇守汉中，李严便乘机要挟，提出要分割益州五郡，新设江州，自任刺史。诸葛亮没有同意，结果军队的调动也未能按计划执行。建兴八年（230），为了防御曹魏进攻，再次需要调动军队，李严照旧以国事相要挟，大谈条件，要求仿效司马懿先例，开府辟召，成立自己的一套班子，以与诸葛亮分庭抗礼，结果仍然未获批准。不过为了安抚手握重兵的李严，诸葛亮也不得不做出一些让步，上表后主，将李严之子李丰任命为江州都督督军。在《诸葛亮集》中还收录一篇李严与诸葛亮书，内容是劝诸葛受九锡之封，晋爵称王。这种劝进之言当然不是发自诚心，不过是想以退为进，重演了一幕笑里藏刀的把戏。当初孙权上书劝曹操取代汉自立，曹操曾说“是儿欲踞吾著炉火上邪”（《三国志·武帝纪》），诸葛亮又怎会不识，遂在回复中义正词严地教训了李严一通，“今讨贼未效，知己未答，而方宠齐、晋，坐自贵大，非其义也”（《三国志·李严传》）。