（三）蛋白酶抑制剂（PIs）

所有的蛋白酶抑制剂都主要通过CYP3A4代谢，并对此代谢途径有抑制作用。除此之外，阿扎那韦还是UGT1A1抑制剂，利托那韦可调节多种CYP同工酶及UGT1A1，临床上相互作用常见。

因对CYP3A4的影响，许多药物忌与PIs联用，以免发生严重或威胁生命的不良反应。避免与西沙比利、匹莫齐特、苄普地尔和一些抗心律失常药联用，以免发生心律失常。因麦角衍生物强效的血管收缩作用，两者联用会导致严重的外周缺血。许多PIs会引起甘油三酯及胆固醇升高，使用PIs治疗的HIV感染者可能同时需要降脂治疗。辛伐他汀和洛伐他汀忌与PIs联用，因有引起肌病包括横纹肌溶解的风险。在给予低剂量及密切监测的条件下，阿托伐他汀对于HIV感染者是可以考虑的选择之一。

PIs与苯二氮䓬类药物联用时，可能出现过度镇静，特别是在口服药物的时候。咪达唑仑可在严密监控下静脉给药。沙美特罗为长效β受体阻断药，应避免与相互作用的PIs联用，以免因沙美特罗浓度升高导致不良心血管事件。利福平和包含贯叶金丝桃的制剂会显著降低PIs的暴露，需避免联用。抗惊厥药如苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平会降低PIs的浓度，虽不是禁忌，但需严密监测。

波生坦是治疗肺动脉高压的常用药物，与PIs联用时医生需注意：如果患者已经接受至少10天PIs治疗，加用波生坦时应根据个体耐受性，从初始剂量62.5 mg开始一日1次或隔天1次。对于已经接受波生坦治疗的患者，如果需加用PIs，则波生坦需停用至少36 h。在接受至少10天PIs治疗后，根据患者的耐受性，重新开始波生坦62.5 mg一日1次或隔天1次治疗。

另一种抗肺动脉高压药他达拉非也是相同的情况。如果已接受至少一周的PIs治疗，拟加用他达拉非，应根据患者耐受性，从初始剂量20 mg一日1次，增加到40 mg一日1次。对于已接受他达拉非并拟联用PIs的患者，他达拉非应至少停用24 h，再开始PIs治疗。接受至少1周PIs治疗后，再开始他达拉非治疗，剂量从20 mg一日1次增加到40 mg一日1次。

许多PIs与抗酸药联用无需调整剂量，但阿扎那韦的溶解度随pH的增高而减小，因此与抗酸药、PPIs及H2受体阻滞剂联用时，需间隔服药。阿扎那韦应在服用抗酸药2 h前或1 h后给药。与PPIs联用时，阿扎那韦的暴露显著降低，因此未使用增强剂阿扎那韦或复治的患者，不宜同时使用PPIs。应避免使用超过20 mg奥美拉唑或等效剂量的PPIs，且服用时间间隔12 h。

阿扎那韦与H2受体阻滞剂联用时需给予利托那韦，以提高阿扎那韦的浓度。阿扎那韦/利托那韦可与H2受体阻滞剂同时给药，或在给予H2受体阻滞剂10 h后给药。对于不能耐受利托那韦的患者，应在给予H2受体阻滞剂至少2 h之前和10 h之后给予阿扎那韦。

大部分口服避孕药含有雌激素和孕酮成分。雌激素经CYP3A4代谢而孕酮经葡萄糖醛酸化代谢。达芦那韦、洛匹那韦/利托那韦可导致炔雌醇浓度下降而致避孕失败。

阿扎那韦（Atazanavir，ATV）

1.阿扎那韦是CYP3A和UGT1A1的抑制剂。与CYP3A（例如钙通道阻滞剂，HMGCoA还原酶抑制剂，免疫抑制剂和PDE5抑制剂）或UGT1A1（例如伊立替康）代谢的药物同时应用可以增加这些药物的血浆浓度，从而增加或延长这些药物的疗效和不良反应。

2.阿扎那韦在肝脏通过细胞色素P450酶系统代谢。与CYP3A诱导剂（如利福平）联用，可以降低阿扎那韦的血药浓度从而降低其疗效。与CYP3A抑制剂联用可增加阿扎那韦血药浓度。

3.与H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂等联用时可降低阿扎那韦的血药浓度。

4.阿扎那韦可能会使某些患者心电图P-R间期延长。与地尔硫䓬联用时地尔硫䓬剂量应减半（血药浓度升高）。阿替洛尔与阿扎那韦联用时不需要调整剂量。β受体阻滞剂（除阿替洛尔）、维拉帕米、地高辛等其他可以延长PR间期的药物，不排除阿扎那韦与这些药物之间有相加效应，需谨慎使用。

5.NRTIs：去羟肌苷与阿扎那韦联用，后者暴露量降低。去羟肌苷推荐在空腹时服用，而阿扎那韦需与食物一起服用，两药也必须间隔2小时服用。替诺福韦可降低阿扎那韦的AUC和Cmax，而替诺福韦浓度升高，不建议两药联用。

6.NNRTIs：接受依非韦伦和阿扎那韦治疗的初治患者，建议阿扎那韦300 mg、利托那韦100 mg与依非韦伦600 mg同时服用（每日一次给药）。奈韦拉平为CYP3A的诱导剂，预期会减少阿扎那韦的暴露量，不推荐此联合用药。

7.蛋白酶抑制剂：不推荐与沙奎那韦合用。与利托那韦合用推荐剂量：阿扎那韦300 mg和利托那韦100 mg，每日一次，进餐时服用。

8.抗酸药可降低阿扎那韦血药浓度，应在抗酸药服用前2小时或服用后1小时服用阿扎那韦。

9.抗心律失常药：与胺碘酮、利多卡因、奎尼丁联用，有潜在发生严重和/或危及生命的不良反应的可能，需检测抗心律失常药物血药浓度。

10.与华法林合用，有潜在的发生严重和/或危及生命的出血可能，需检测INR。

11.与三环类抗抑郁药合用，有潜在发生严重和/或危及生命的不良反应的可能，需监测血药浓度。

12.可使酮康唑、伊曲康唑血药浓度升高。与高剂量酮康唑和伊曲康唑（＞200 mg/d）联用需慎重。与伏立康唑合用影响未知。但由于利托那韦400 mg q12h可使伏立康唑AUC降低82%，因此不推荐阿扎那韦/利托那韦联用伏立康唑。

13.使利福布汀血药浓度升高，建议联用时利福布汀用量减少75%，如150 mg隔日一次，或每周3次。

14.使钙通道阻滞剂血药浓度升高，合用需慎用，建议监测心电图。

15.使阿托伐他汀血药浓度升高，增加包括横纹肌溶解症在内的肌病发生的危险性。联用需谨慎。

16.阿扎那韦与氟伐他汀、普伐他汀、氨苯砜、SMZco、阿奇霉素、红霉素或氟康唑之间未见有临床意义的相互作用。与CYP2D6的底物（去甲替林、地昔帕明和美托洛尔）无相互作用。

表4-2-2中列举出不能与阿扎那韦同时应用的药物。

达芦那韦（Darunavir）

1.利福平：达芦那韦以CYP3A代谢为主，其和利托那韦都是CYP3A4的抑制剂，利福平是CYP450酶的强诱导剂，不应与本品联用。同服可导致达芦那韦血药浓度明显下降而失效。

2.圣约翰草（贯叶金丝桃）：可使本品血药浓度明显下降，导致达芦那韦疗效丧失，不应联用。

3.抗逆转录病毒药物：①与去羟肌苷合用无需调整剂量，但去羟肌苷宜空腹服用，因此应在本品/利托那韦1 h前或2 h后服用。②与替诺福韦合用两者均不需调整剂量。③齐多夫定、扎西他滨、恩曲他滨、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦等主要经过肾脏排泄的药物，与达芦那韦之间没有相互作用。④与依曲韦林、依非韦伦、奈韦拉平联合使用无需调整剂量。⑤本品/利托那韦可与阿扎那韦同服，与茚地那韦同服时茚地那韦的剂量可从800 mg bid调整到600 mg bid。不推荐本品/利托那韦与除此之外的其他类型PIs联用。⑥本品/利托那韦可显著增加马拉韦罗的暴露量，与蛋白酶抑制剂联用时马拉韦罗的剂量应减为150 mg bid。

4.抗心律失常药：苄普地尔、利多卡因、奎尼丁及胺碘酮的暴露量可能增加，需谨慎用药，必要时药物监测。

5.地高辛：推荐地高辛从最小剂量开始，逐渐递增剂量直至获取临床效果。

6.抗凝药物：与华法林合用需密切监测国际标准化比值（INR）。

7.抗惊厥药：苯巴比妥、苯妥英钠类为CYP450酶的诱导剂，不应与本品联用。与卡马西平联用时需监测卡马西平的浓度并逐渐滴定其剂量至足量。估计卡马西平的剂量应降低25%～50%。

8.钙离子拮抗剂：非洛地平、硝苯地平、尼卡地平的暴露量可能增加，需加强监测。

9.克拉霉素：暴露量增加，达芦那韦不受影响，对于有肾损害的患者，克拉霉素的剂量应减少。

10.地塞米松：全身用药可诱导CYP3A4降低达芦那韦的暴露量，需谨慎联用。

11.吸入性氟替卡松丙酸酯：与本品/利托那韦合用，前者血药浓度增加，应选用其他药物。

12.高度依赖CYP3A4代谢的HMGCoA还原酶抑制剂：如洛伐他汀和辛伐他汀，预计血药浓度会显著升高，不推荐与本药联用。阿托伐他汀和普伐他汀可从小剂量开始，逐渐滴定至临床满意效果，同时监护不良反应。

13.H2受体拮抗剂及质子泵抑制剂：本品/利托那韦可与之同服，无需调整剂量。

14.环孢素A、他克莫司、西罗莫司：暴露量增加，需进行血药浓度监测。

15.抗真菌药：酮康唑、伊曲康唑和伏立康唑都是CYP3A4的强效抑制剂和底物，与本品/利托那韦具有双向的相互作用，可互相增加其血浆浓度。当需要同服时，酮康唑或伊曲康唑每天的剂量不应超过200 mg。

16.雌激素为基础的避孕药：炔雌醇和炔诺酮的暴露量降低，可能导致避孕失败，可使用其他非激素类避孕药替代。

17.PDE-5（5型磷酸二酯酶）抑制剂：可使西地那非暴露量增加。如果有指征需要同时使用本品/利托那韦与西地那非、伐地那非或他达拉非，推荐西地那非48小时内单次剂量不超过25 mg，伐地那非72小时内单剂量不超过2.5 mg，他达拉非72小时内单次剂量不超过10 mg。

18.利福布汀：利福布汀是CYP450酶的底物，与本品/利托那韦联用时，应将利福布汀的常规剂量300 mg/d降低75%（即利福布汀150 mg隔日1次），同时加强对利福布汀相关不良事件的监测。

19.选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）：舍曲林和帕罗西汀的暴露量分别降低49%和39%。同服时应根据抗抑郁药物应答的临床评估，对SSRIs的剂量进行摸索或调整。

洛匹那韦/利托那韦片（Lopinavir and Ritonavir，LPV/r，克力芝）

1.洛匹那韦（LPV）主要通过CYP3A4快速代谢，与少量的利托那韦（RTV）组成复方制剂，利托那韦是CYP3A抑制剂，竞争性抑制洛匹那韦的代谢，增加洛匹那韦的吸收利用，增强治疗效果。

2.洛匹那韦和利托那韦均为细胞色素P450异构体CYP3A的体外抑制剂，本品很可能增加通过CYP3A进行代谢的药物的血药浓度，导致药物作用时间延长，增加药物不良反应发生。在临床用药浓度范围内，不会抑制CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP2B6或CYP1A2活性。

3.依非韦伦、奈韦拉平：本品与之联用时，不能使用每天一次的用法，剂量应增加至500/125 mg每天两次。不推荐与福沙那韦、替拉那韦合用。与安普那韦、奈非那韦合用时本品不能每天给予一次。

4.马拉韦罗：与克力芝400/100 mg每天两次合并用药时，将马拉韦罗剂量减至150 mg每天两次。

5.阿夫唑嗪：禁止伴随给予本品，因为阿夫唑嗪相关的毒性可能增加，包括低血压。6.芬太尼：合用时，需密切监护不良反应（呼吸抑制和镇静）。

7.地高辛：合用应慎重，必要时监测地高辛血药浓度。利托那韦对P-糖蛋白（P-gp）具有急性抑制作用，可导致地高辛血药浓度显著升高。已经服用本品的患者使用地高辛时，地高辛的血药浓度增加幅度较小。

8.苄普地尔、全身用利多卡因和奎尼丁：血药浓度可能升高，联用时需谨慎。

9.克拉霉素：本品可抑制CYP3A4，预期增加克拉霉素的AUC。肾功能不全（CCr＜30 mL/min）的患者考虑减少克拉霉素的用量。

10.肝肾功能不全的患者用本品时应谨慎。

11.苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥、丙戊酸、拉莫三嗪：合用需谨慎，必要时监测抗惊厥药血药浓度。苯妥英钠会降低本品血药浓度，联用时本品不能每天给药一次。与卡马西平、苯巴比妥联用时，本品不能每天一次给药。本品可明显降低拉莫三嗪血药浓度，已经使用拉莫三嗪的患者加用本品时，需增加拉莫三嗪的剂量，停用本品时需减少拉莫三嗪剂量。但对于目前正在服用本品并且开始拉莫三嗪治疗的患者，无需对拉莫三嗪进行剂量递增。

12.利伐沙班、华法林：不推荐联用利伐沙班，因会增加出血的风险。华法林由于诱导CYP2C9，血药浓度可能受影响，需监测INR。

13.曲唑酮：联用需谨慎，并考虑减少曲唑酮的用药剂量。

14.酮康唑和伊曲康唑：不建议使用高剂量（＞200 mg/d）。伏立康唑与低剂量利托那韦（100 mg每日两次）联用时，除非判定患者使用伏立康唑的利大于弊，否则应避免联用。

15.秋水仙碱：不建议合用，尤其在肾功能或肝功能受损的患者中，因为可能增加秋水仙碱的神经肌肉毒性（横纹肌溶解症）。

16.夫西地酸：禁止伴随给予本品治疗皮肤适应证，可能增加夫西地酸有关的不良事件的方向，特别是横纹肌溶解。

17.利福布汀、利福平：与本品合用时，利福布汀推荐剂量为150 mg，每周三次间隔相同的天数给药。不推荐利福平与本品联合给药，利福平可显著降低本品的血药浓度，降低抗病毒疗效。

18.咪达唑仑：本品可使口服咪达唑仑的AUC升高13倍，不应联合用药。可使肠外给药咪达唑仑AUC升高4倍，需谨慎给药，严密监护。如果咪达唑仑给药次数超过一次，应考虑剂量调整。

19.沙美特罗：本品可能导致与沙美特罗有关的心血管事件风险增加，包括Q-T间期延长、心悸和窦性心动过缓，不建议联用。

20.糖皮质激素：除非确定潜在治疗作用大于发生全身性糖皮质激素效应的危险性，包括库欣综合征和肾上腺抑制，否则不推荐本品与通过CYP3A4代谢的药物如氟替卡松或者其他糖皮质激素联合应用。

21.PDE5抑制剂：不建议与他达拉非在用于肺动脉高压时联用。禁止与西地那非在用于肺动脉高压时联用。用于勃起功能障碍治疗时，西地那非的剂量在48 h内不得超过25 mg，他达拉非72 h内不得超过10 mg，且需加强对不良反应的监护。禁止与伐地那非联用。

22.HCV蛋白酶抑制剂：不建议本品与波西普韦、特拉匹韦合并用药。

23.圣约翰草制剂：诱导CYP3A，可降低本品血药浓度。停用圣约翰草2周后可安全使用本品。

24.本品可增加环孢素A、西罗莫司（雷帕霉素）和他克莫司的血药浓度，需监测免疫抑制剂的血药浓度。

25.HMGCoA还原酶抑制剂：本品可增加其血药浓度，诱发肌病。禁止与洛伐他汀和辛伐他汀合用。不推荐与阿托伐他汀联用，必须联用需使用最小剂量阿托伐他汀且做安全性监测。与瑞舒伐他汀合用时需谨慎，并考虑降低瑞舒伐他汀剂量。推荐使用普伐他汀或氟伐他汀。

26.可使口服避孕药乙炔雌二醇血药浓度降低，导致避孕失败。

27.可诱导QT间期延长的药物：本品与氯苯那敏、奎尼丁、红霉素、克拉霉素联用时需特别谨慎。本品会增加联用药物的血药浓度并可能进而导致药物相关的心脏不良事件增多。

28.波生坦：可降低本品血药浓度，而本品可明显升高波生坦浓度，联用时需监测抗HIV治疗的有效性，并密切观察波生坦毒性，特别在合并用药第一周内。

29.本品与氨苯砜、SMZco、阿奇霉素、氟康唑之间无明显临床药物相互作用。

30.贝达喹啉：本品与其联合用药时需慎用，仅可在获益超过风险时使用。