肝功能损害对药物代谢影响最明显，但肝损害部位不同对代谢的影响程度不同。累及肝小叶对代谢影响最明显，累及门脉区（如胆汁性肝硬化）对代谢影响较小。肝功能受损时，酶的含量或活性降低，通常会导致血药浓度较正常人高，但需通过肝脏代谢转化为活性药物的前体药物，在肝损伤时药理作用下降。不同药物代谢酶的内在清除率降低速度和程度不一样。CYP2D6、葡萄糖醛酸转移酶在重度肝损伤时才开始降低，重度肝损伤时尚有50%。而CYP3A4、CYP2C19在轻度肝损伤时即明显降低，重度肝损伤时保留不到20%。

吸收方面，门脉高压导致胃肠道黏膜淤血、水肿伴慢性炎症增厚，吸收药物量减少。分布方面，大量腹水可导致细胞外液增多，水溶液药物表观分布容积（Vd）增加，而肝病时药物与蛋白质亲和力下降，蛋白合成减少，游离性药物浓度增加。代谢方面，肝硬化门脉高压，侧支循环生成，药物经肝脏代谢、解毒能力降低。某些需要在体内代谢后才具有药理活性的前体药如可待因、依那普利、环磷酰胺等药理效应下降。药物首过效应减弱，使主要在肝脏代谢的药物生物利用度增高。急性肝炎时肝实质损害，肝自身清除能力下降。排泄方面，由于胆道梗阻或胆汁淤积，经胆汁排泄的药物减少，药物体内蓄积。

通常使用Child-Pugh分级来对肝功能进行分级（见表3-1-4）：A级：5～6分，表示轻度肝功能不全；B级：7～9分，表示中度肝功能不全；C级：10～15分，表示重度肝功能不全。也有使用生化指标来划分肝损程度（见下页表3-1-5）及肝功能损害分型，可作为临床用药参考（见下页表3-1-6）。

表3-1-4　Child-Pugh改良分级法评分标准___

表3-1-5　采用生化指标划分肝功能不全的严重程度

注：ULN，upper limit of normal，超出正常值上限的倍数；ALT，谷丙转氨酶；AST，谷草转氨酶；AKP，碱性磷酸酶；BIL，血清胆红素；a.无症状；b.同时出现疲劳、恶心、呕吐、右上腹痛、发热、发疹或嗜酸细胞增多。

表3-1-6　生化指标与肝功能损害分型

肝功能不全时需要调整剂量的药物包括：①具有中度或高蛋白结合率的药物，如阿司匹林、吲哚美辛、华法林、双香豆素、磺胺类、地西泮、瑞格列奈等。②肝首过效应高的药物，如硝酸甘油、硝酸异山梨酯、美托洛尔、沙丁胺醇等。③主要经肝脏转化为活性药物而发挥作用的前体药物。④主要经胆汁排泄的药物。⑤治疗窗狭窄，肝脏疾病容易使药物浓度过低而不能达到有效药物浓度或剂量过高容易引起不良反应。

肝功能损害时抗菌药物的选用：①药物无明显肝毒性，主要由肾脏排泄者，肝功能减退时可按正常剂量使用，如青霉素类、氨基糖苷类、头孢他啶、万古霉素。②药物无明显肝毒性，但主要由肝脏清除，肝功能减退时药物清除减少，应减量给药者，如林可霉素、克林霉素、红霉素（不包括酯化物），有条件者做治疗药物浓度监测（TDM）。③药物经肝、肾清除者，肝功能减退时清除减少，若同时合并肾功能不全，则血药浓度升高更明显，应慎用或减量使用，如美洛西林、头孢哌酮、头孢噻肟。④药物主要由肝脏清除且具有肝毒性，肝功能减退时导致毒性反应，应禁用，如红霉素酯化物、利福平、异烟肼、四环素类、磺胺类、氯霉素、两性霉素B、酮康唑、咪康唑。

肝功能不全患者部分ART治疗用药需要进行剂量调整或停用，详见表3-1-7。

表3-1-7　肝功能不全患者的ART治疗（摘自欧洲2017年EACS指南第9版）

（续表）

（陈　蓉　孟现民）