第九章核苷酸代谢
（一）教学要求
在知识传授方面，通过本章节的学习，使学生掌握嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸合成的两种途径-从头合成途径及补救合成途径的原料、主要步骤及特点；掌握嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸分解代谢的终产物；掌握嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的抗代谢物及其抗肿瘤作用的生化机理。熟悉核苷酸的多种生物功能及脱氧核苷酸的生成。了解食物中核酸的消化吸收，尿酸以及痛风症与血中尿酸含量的关系。
在能力培养方面，培养学生临床上对有血氨中毒病人、痛风病人的处理能力；培养自主学习能力。
在核心素养方面，对学生进行实事求是，尊重科学，依靠科学的教育；引导学生形成从现象到本质，简单到复杂，感性到理性的认识方法；通过知识结合案例让学生认识到知识就是力量、知识就是生命，教导学生关爱病人。
（二）知识点提示
核苷酸是机体内的一类重要含氮物质，具有多种生理功用：作为合成核酸大分子的基本原料是其最主要的功能。其次，核苷酸还可作为能源物质(例如：ATP、GTP等高能化合物)；参与辅酶的组成(如NAD＋、FAD、辅酶A等)；参与物质代谢的调节(如cAMP、cGMP环核苷酸)。此外，体内多种活性代谢中间物也是以核苷酸衍生物的形式存在的(例如糖原合成过程中的UDP葡萄糖，磷脂合成过程中的CDP甘油二酯等)。
食物中的核酸在消化道中经胰腺和肠道分泌的多种酶作用下逐步分解。但其生成的碱基大部分可以进一步被分解而排出体外，极少被机体利用。人体内的核苷酸基本上是由机体细胞自身合成的，因此，核苷酸不属于营养必需物质。
体内核苷酸的合成有两个途径：1.从头合成途径，即利用一些简单物质为原料，经过多步酶促反应，合成核苷酸。2.补救合成(又称重新利用)途径，即利用已有碱基或核苷，经过简单的反应过程，合成核苷酸。从量来看，从头合成是主要的途径，但补救合成也有重要的意义。
嘌呤核苷酸从头合成的原料是：磷酸核糖焦磷酸(PRPP)，由磷酸戊糖代谢而来、甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、CO2和一碳单位(由四氢叶酸携带)。首先合成次黄嘌呤核苷酸(IMP)，然后再转变成腺苷酸(AMP)和鸟苷酸(GMP)。嘌呤碱合成的特点是一开始就沿着合成核苷酸的途径进行，即在合成嘌呤核苷酸的过程中逐步合成嘌呤环。具体反应步骤不要求逐一背记，但要掌握关键产物与调节部位。HGPRT(次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶)和APRT(腺嘌呤磷酸核糖转移酶)是嘌呤核苷酸补救合成的两种重要酶。HGPRT的缺陷可导致一种先天性疾病－Lesch -Nyhan综合征。
嘧啶核苷酸从头合成的原料是：PRPP、天冬氨酸、谷氨酰胺、以及C02。首先合成的是尿嘧啶核苷酸(UMP)，然后再转变成胞嘧啶核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸(dTMP)。与嘌呤核苷酸合成的程序不同，嘧啶核苷酸的合成是先合成嘧啶碱，而后再磷酸核糖化。虽然UMP、 CTP的合成不需要一碳单位参加，但生成dTMP时需要由四氢叶酸携带的一碳单位。
肝脏是体内从头合成嘌呤和嘧啶核苷酸的主要部位。
嘌呤和嘧啶核苷酸的从头合成均受反馈调节的精密控制。主要是反应产物对有关酶的反馈抑制，由此调节适当的合成速度，一方面保证机体足够核苷酸的需要；另一方面又不至于合成量过多，避免营养物和能量的消耗。合成途径中起始步骤的酶类往往是反馈调节的主要部位。其实，除了核苷酸外，反馈调节是机体内多种物质代谢过程的普遍调节方式，对维持机体内环境的相对稳定具有重要意义。
核苷酸有核糖核苷酸和脱氧(核糖)核苷酸两大类，后者是合成DNA的原料。体内的脱氧核苷酸如何生成?现已证明，体内的脱氧核苷酸(包括嘌呤和嘧啶脱氧核苷酸)主要是在相应的二磷酸核糖核苷(NDP)水平，由核糖核苷酸还原酶催化，直接还原而生成的。细胞分裂旺盛时，DNA合成增强，此时脱氧核苷酸的生成也相应加快。
可以人工合成某些物质，使其化学结构与嘌呤、嘧啶、叶酸或某些氨基酸类似，它们可以通过竞争性抑制或“以假乱真”等方式干扰或阻断核苷酸的正常合成代谢，从而进一步抑制核酸、蛋白质合成及细胞增殖。这类物质称为核苷酸的抗代谢物。在临床上常用来作为抗肿瘤药和免疫抑制剂。常见的核苷酸抗代谢物有：1.嘌呤类似物，例如6巯基嘌呤(6MP)，其结构与次黄嘌呤相似，在体内可经过磷酸核糖化(补救合成途径)而转变成6巯基嘌呤核苷酸。后者的结构与IMP相似，通过多种途径抑制嘌呤核苷酸合成。2.嘧啶类似物，例如5氟尿嘧啶(5-Fu)，其结构与胸腺嘧啶相似，可以在体内经磷酸核糖化转变成5氟尿嘧啶核苷酸。后者可抑制胸苷酸合成酶，于扰胸苷酸的合成。3.叶酸类似物，例如氨基喋呤和氨甲喋呤(MTX)，它们的结构与叶酸类似；能竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使叶酸不能还原成二氢叶酸及四氢叶酸，干扰—碳单位代谢，进而抑制嘌呤核苷酸和胸苷酸的合成。6MP、5-Fu和MTX均为临床常用的抗癌药。4.氨基酸类似物，例如氮杂丝氨酸，其结构与谷氨酰胺类似，可干扰谷氨酰胺在嘌呤、嘧啶核苷酸合成中的作用，从而抑制嘌呤、嘧啶核苷酸的合成。
在核苷酸的分解代谢方面，重点熟悉嘌呤核苷酸的分解。尿酸是人体内嘌呤核苷酸分解代谢的终产物，其中黄嘌呤氧化酶是重要的酶。尿酸可由尿排出。若尿酸生成过多或排泄障碍，可导致高尿酸血症－痛风。由于别嘌呤醇是次黄嘌呤的类似物，可以抑制黄嘌呤氧化酶活性，减少尿酸的生成，故临床上用以治疗痛风症。嘧啶核苷酸分解代谢的特点是可以产生某些β氨基酸，如胞嘧啶，尿嘧啶，最终生成β—氨基丙酸，胸腺嘧啶生成β—氨基异丁酸，这是体内β氨基酸的主要来源。
（三）教学内容
第一节核苷酸代谢概述核苷酸的活性、核苷酸的消化与吸收
第二节嘌呤核苷酸的合成与分解代谢 嘌呤核苷酸合成代谢的两条途径-从头合成途径及补救合成途径的原料、主要步骤、特点及调节，脱氧核苷酸的生成形式和过程，嘌呤核苷酸抗代谢物的种类及其抗肿瘤作用的作用部位和生化机理，嘌呤核苷酸分解代谢的产物及导致的代谢性疾病。
第三节嘧啶核苷酸的合成与分解代谢 嘧啶核苷酸合成代谢的两条途径-从头合成途径及补救合成途径的原料、主要步骤、特点及调节，嘧啶核苷酸抗代谢物的种类及其抗肿瘤作用的作用部位和生化机理，嘧啶核苷酸分解代谢的产物。
（四）思考题
1. 从合成原料、合成过程、反馈调节等方面比较嘌呤核苷酸与嘧啶核苷酸从头合成的异同。
2. 讨论各类核苷酸抗代谢物的作用原理及其临床应用。