秋天到了,树叶必然凋落。科学家比喻说,人与树木一样,人体中的细胞会如树叶般地慢慢枯黄、凋零与死去,这就是“细胞凋亡”。的确,就像四季来临时草木万物的生长、发育、成熟、凋亡一样,动物体细胞的死亡是编好了程序的。因此,医学家又称之为“程序性细胞死亡”。蝌蚪要变成青蛙,尾巴上的所有细胞为适应整体需要而“集体自杀”。人也一样,自生命在子宫中诞生的那一刻起,就已经走上了死亡之路。在神经系统发育过程中,原结、原条和脊索在完成了各自的使命后,便逐一退化和消失;在人手的发生发展过程中,手板上出现的凹沟是由一种间充质组织形成,只有当这种细胞死亡后,手板上才出现裂缝,手指形成,否则,人手就成了“鸭蹼”。正是在死亡与生存的平衡中,生命得以生生不息。细胞死亡的现象早已被人们所观察到,但人们却一直不知道细胞实际上是“自杀”的。

早在19世纪末,人们就发现了胚胎正常发育过程中有细胞死亡。1951 年,有科学家提出正常脊椎动物发育中的细胞死亡。1966年,人们又提出在形态发生学中细胞死亡。但是提出细胞“自杀”死亡(凋亡理论)的,却是苏格兰爱丁堡大学的安德鲁·威利教授。在他以后,伦敦大学马丁·瑞福教授发展了该理论。1965年,威利及其同事为了弄清门静脉在肝细胞中供血的区域(门静脉是供应肝细胞营养的主要血管之一),进行了一个实验。他们结扎了大鼠的门脉静左支,发现数小时内大鼠肝左叶开始出现大片的细胞肿胀,细胞核解体;随即大量炎性细胞聚集在坏死细胞周围,肝细胞很快就像气球爆炸一样四分五裂,熔解、死亡。这即是典型的细胞缺血性死亡,但周边部分的细胞仍然由肝动脉供血而存活。这个实验达到了预期的目的,确定了门静脉左支的供血范围。但接下来的事却让威利等人始料未及。2周后,当威利教授再去观察这些细胞时,却意外地发现,坏死区的细胞已被巨噬细胞打扫干净,但是在坏死区的周围,许多存活的细胞却开始变小、变圆、皱缩,细胞核高度浓缩;最后,这些细胞裂解为碎片,被周围存活的细胞吞噬分解。

威利等人注意到,这是一种完全不同于缺血性坏死的死亡方式。这种生理性死亡中细胞膜没有破裂,没有将胞质成分释放入细胞外间质中,故避免了炎症反应和自动免疫反应的发生;发生死亡的细胞不是肿胀,而是收缩,变圆;不是熔解,而是形成裂解成多个由膜包裹的凋亡小体(apoptotic body),并很快被巨噬细胞或相邻细胞吞噬;这些死亡的细胞并不是成片聚集,而是如同汪洋大海中的一片孤舟,散居于健康的细胞群中间;不是由某些外界因素导致细胞的急速死亡,而是由一定生理或病理条件下遵循自身程序的细胞死亡。这些异常的现象引起了威利的浓厚兴趣,经过几年的潜心研究,他于1972年发表了相关的研究文章,指出这是细胞死亡的一种特殊形式,它广泛存在于从蠕虫到人的各个进化阶段,是一种基本生物学现象。它不同于坏死,而是一种生理性、主动性细胞的“自觉的自杀行为”,犹如秋天片片树叶的“凋落”。为了形象地描述这种特殊类型的细胞死亡,他将之命名为“细胞凋亡”(apoptosis)。由于这种死亡方式是由基因调控的死亡过程,似乎是按编好了的“程序”进行的,所以又称“程序性细胞死亡”　(programmed cell death)。当然,两个概念描述的角度不同。“细胞凋亡”是一个形态学术语,描述了一整套与坏死不同的形态学特征;而程序性细胞死亡为一功能性术语,是指由细胞内特定基因的程序性表达介导的细胞死亡。

自威利20世纪70年代提出“细胞凋亡”以来,在40多年的时间中,对“细胞凋亡”的研究已成为生物学及医学界的一个热点。科学家们普遍认定这个自杀程序是动物细胞的基本性质之一,但是科学家一直在苦苦地追寻:是“谁”精心设计了这个精密的程序?“谁”是这场死亡之剧的幕后主宰者?经过几十年的研究发现,细胞凋亡和细胞生长一样,受一系列基因及其表达产物的有序调控。在哺乳类动物细胞中,人们也已经认识到了一些基因及其产物参与了细胞凋亡的调节。以下这些基因,是现在可以了解细胞凋亡的一些蛛丝马迹。首先是bcl-2基因。它是细胞凋亡的重要抑制基因。人们发现,它有着维持细胞存活而阻止细胞死亡的作用,即通过阻止细胞皱缩及DNA裂解,阻抑凋亡发生。人们似乎由此看到了永生不死的秘诀:细胞在它的作用下可以永不死亡。但是,正是它造成了各种肿瘤病的产生,肿瘤患者却对之躲避不及。要知道,肿瘤细胞所表达的bcl-2的程度越高,则肿瘤的恶性程度越高。科学家设想,如果从癌细胞和肿瘤细胞中去除bcl-2基因,则可以根治这些疾病。其次是P53基因。它是由苏格兰顿帝大学的大卫·兰教授发现的。现已证明, P53蛋白在某些细胞凋亡途径中是不可缺少的成分;它的作用正好与bcl-2相反,正常的P53基因(Wtp53)具有促进细胞凋亡的作用。目前的观点认为, P53蛋白的功能在于监督DNA的完整性,一旦发现DNA损伤或病变后,就使细胞分裂停滞,从而有助于DNA修复。如一旦修复失败, P53基因就会启动细胞凋亡通路,以清除无用的或者有害的细胞。形象一点说,它实际充当了“分子警察”的角色。正是由于它在诱导细胞发生凋亡中起的关键作用,所以科学家们对它倍加青睐:它能够促使癌变细胞按要求快速地凋亡,人们似乎看到了用P53治疗癌症和增生性疾病的曙光。

大卫·兰教授及其他研究人员正与一些制药公司合作,寻找恢复癌细胞P53活性的方法,从而促使癌细胞自杀。诱发细胞凋亡的药物与现有的化疗药物相比,具有更好的疗效、更小的副作用。再次是c-myc基因。它“见风使舵”,具有促进细胞增殖和凋亡的双重效应。c-myc在有生长因子参与时,促进癌细胞增殖;但在缺乏生长因子时,可调节癌细胞凋亡。据推测, c-myc与一些致癌因素共同作用有增殖作用;与凋亡效应物质共同作用时则促进凋亡发生。最后是Fas基因。Fas抗原也不可小视,它是一种从组织细胞中分离出来的停留在细胞膜上的蛋白质。它一头在膜内,一头在膜外,是为了寻求它的配体Fasl;当有Fasl经过它时,它便紧紧地与其结合起来,这样细胞便可感受到开启细胞凋亡通道的信息。因此, Fas和Fasl的结合,开启了细胞死亡之门。除了这些基因外,与细胞凋亡相关的基因还包括ICE、TGF-β基因等,它们间存在着复杂的相互关系。随着研究的深入,还将发现新的凋亡基因,且各基因间存在的复杂关系也将得到逐步阐明。但至今,人们尚未找到实际上控制正常细胞或恶性细胞凋亡的基因,启动人类细胞凋亡通路的“开关”基因或称“杀手”基因仍未明了。

破译生命密码的语言是如此的神秘莫测,科学家的问题似乎永远没有尽头。问题一个个接踵而来,其中一个不可回避的问题是:细胞为什么要“自杀”?这是自然界给它安排不容抗拒的“法则”吗?从胚胎发育的过程中可见,一些细胞死亡是由于发育的需要,这一点在胚胎的发育中清晰可见。科学家们还发现,为了清除受损细胞,实现自我保护,细胞也会进行自杀。俄罗斯的科学家研究发现,当人体细胞中基因发生变异而使基因受到损伤时,细胞便会与氢氧化物原子团结合,使自己死亡。当人体细胞中的基因发生对自己不利的变异后,人体内负责参与和调节物质代谢的蛋白酶便会促使细胞与一种氧化剂——氢氧化物原子团结合。在这一过程中,氢氧化物原子团会破坏细胞内的物质,使细胞死亡,而与该细胞相邻、具有正常基因的细胞却不会受到任何影响。当人体部分器官、组织中的某类细胞由于基因变异而集体“自杀”后,便会导致疾病出现。细胞上述特性有时对人体是有益的。如当人的正常细胞发生癌变后,蛋白酶会诱导这种细胞接受毁灭性氧化。然而有时这种“毁灭程序”会发生混乱,癌细胞拒绝被蛋白酶诱导,并不断增生。

当前,细胞凋亡与疾病的关系已成为研究热点,这是由于目前发现多种疾病与细胞凋亡规律的异常有关。程序性细胞死亡(PCD)是人类正常细胞新旧交替的自然过程,但当PCD出现反常调控时,可导致包括肿瘤等多种疾病的发生。如细胞凋亡被抑制容易导致各种肿瘤、白细胞增生症、自身免疫性疾病;如细胞凋亡被加强则可能是骨髓发育不全综合征、神经系统退化性疾病、缺血性疾病的重要发病机制。科学家尽管在其中付出了巨大的努力,但仍有许多问题无法解释,癌症、艾滋病等仍然无法治愈。

“生死有命”在人类而言是一种宿命的消极观点,但对细胞而言却尤为适合,似乎有谁掌握了它们的命运。科学家的梦想也许就是叩开大自然掌握的生死之门,窥见生命的奥秘吧。