第四节　胎儿和新生儿对药物的反应

一、胎儿的药物动力学

(一)药物进入胎体的途径

1.药物进入胎体的途径主要为胎盘

胎儿与母体之间的物质交换，可通过胎盘绒毛膜、再经过脐带静脉血管直接进入胎儿体内，因此，进入母体的药物也可通过胎盘进入胎儿体内。绒毛膜绒毛的表面，其面积随着妊娠月份的增大而增加。离子化程度低、分子量小的脂溶性分子容易通过，达到平衡时胎儿胎膜的药物浓度通常较低。

2.胎儿吞噬羊水自胃肠吸收少量药物，皮肤也可自羊水中吸收药物

母体血液透过羊膜和绒毛膜进入羊水，胎儿通过吞咽羊水或经皮肤吸收进行物质交换;因此，胎儿可通过吞噬羊水自胃肠吸收少量药物，皮肤也可自羊水中吸收药物。

(二)胎儿体内的药物浓度

药物对胎儿的作用，决定于血中游离药物的浓度与药物在胎儿血浆内停留的时间，与下列几个因素有关:①母亲服用的药量以及药物吸收速度或静脉注射速度;②母体内药物分布和排除的动力学;③药物通过胎盘的来回转运速度;④在胎盘和胎儿肝脏内可能进行生物转化;⑤胎儿体内药物分布和排除的动力学，大多数药物在胎儿体内与血浆蛋白的结合比成人少，游离药物浓度较高;胎儿血脑屏障的渗透性高，如吗啡和巴比妥类药物易在脑中积聚。

(三)胎儿的药物代谢特点

1.胎儿肝脏的解毒功能差

胎儿的肝脏功能不完善，肝脏中缺乏氧化酶和葡萄糖醛酸转移酶，不能将代谢过程中的氧化物与葡萄糖醛酸结合，使之从尿中排出，对药物的代谢能力很低，使药物半衰期延长，因而对药物的解毒功能差。如对氯霉素、磺胺类的解毒功能不足。

2.胎儿肾滤过率低

胎儿肾与胆道排泄能力均很弱，对药物的排泄缓慢，容易发生药物蓄积。

3.药物排至羊膜腔后，可能再被吞咽，形成药物在体内再次循环

胎儿体内药物的消除，靠代谢或排泄到羊水中，经胎盘逆向转运到母体，较母体消除缓慢，因此胎儿的药物浓度高于母体的血药浓度。

二、胎儿对药物的反应

胎儿对药物的反应取决于药物的作用、剂量、给药时间、胎盘的通透性，并在很大程度上取决于药物所作用的器官或组织的发育成熟程度。例如，短期采用一般治疗量的氯丙嗪对胎儿并无不良影响，只有在胎儿出生后随着相应的网状结构的成熟，氯丙嗪的安定作用才显示出来。γ氨基酪酸对成人中枢神经系统有抑制作用，而胚胎时期其抑制作用仅出现在用药后的第15～16天;抗利尿素的特殊抗利尿作用仅见于出生一周以上的新生儿。3个月以上的胎儿肠道有α受体和β受体，故对拟肾上腺素类及其阻断剂均有反应。

三、药物在新生儿体内过程和特点

药物对新生儿的作用往往比对胎儿的作用大得多。胎儿排除药物主要受母亲的代谢和排泄功能所调节，但新生儿要依赖自己的这些功能，而新生儿的生物转化和排泄功能均未成熟，因此清除药物的能力相对低下。新生儿药物代谢功能如葡萄糖醛酸化、氧化以及肾小管排泄较其他清除药物的途径(如硫酸盐化作用，酯酶-媒介水解)更不成熟。

近足月妊娠的孕妇选用药物时应考虑，新生儿排除药物异乎寻常地缓慢，不仅能引起急性不良影响，也能引起较微小而不易表现出的作用。例如，水杨酸盐浓度仅有10mg/dl就可在新生儿血浆中有明显的取代胆红素的作用，使血浆胆红素的总浓度显著下降，而处于稳定状态的游离胆红素浓度仍不受影响。这一血液色素的神经毒作用是由游离的胆红素起传递作用的。

四、药物对胎儿和新生儿的影响

在整个妊娠期间，某些对母体无严重副作用的药物，对胎儿则可产生毒性反应。如在妊娠早期服用，可使胚胎受损而流产或致胎儿畸形。某些药物对胎儿仅引起功能性的毒性反应，胎儿出生后发生暂时性的低血糖、凝血机制障碍、心率减慢、耳聋等，但也可导致胎儿、新生儿死亡或永久性损害。孕妇用药能否对胎儿产生不良影响，主要取决于用药时的孕龄、药物的毒性、药物剂量、用药时间长短等因素。

(一)用药时的孕周(胎龄或胚胎发育阶段)

妊娠的不同时期胎儿各器官对药物的敏感性有很大差异。受精后1周内，受精卵尚未种植于子宫内膜，一般不受孕妇用药的影响。受精后8～14天内，受精卵刚种植于子宫内膜，胚层尚未分化，药物的影响除致流产外，并不致畸。胚胎受损最敏感的时间是器官正处于高度分化、发育、形成阶段，受精后15～56天是胚胎器官发生的重要时期，胎儿各器官开始发育，各类蛋白及脂类合成活跃，细胞分化迅速，最易受药物和外界环境的影响而致畸。器官形成在妊娠12周完成，胎儿除生殖器官及中枢神经系统需进一步发育外，多数器官均已形成，此后再使用药物一般不会再发生畸形，药物仅能影响生长发育过程，使全身发育迟缓(包括脑神经方面的发育)。妊娠28周至分娩期，药物对胎儿损害的特征是能够引起毒性物质的代谢变化，与内源性物质竞争血浆蛋白的结合点，使血中游离毒性物质增加。统计结果表明，2%的新生儿某些器官的畸形与孕妇长期滥用药物有一定的关系。

畸形的类别与胎儿接触药物时器官的发育阶段有明显关系，如神经系统在妊娠15～25天，心脏在20～40天，四肢在24～46天最敏感。因为许多器官是在同时期发育的，有害药物常可导致多个器官的畸形。有些不良的药物反应是在胎儿出生后甚至到成人时才出现的。例如，女胎儿受己烯雌酚的影响，在出生若干年后可能发生阴道腺病及阴道透明细胞癌。

(二)药物致畸作用与药物的种类与理化性质

脂溶性药物易通过胎盘，分子量愈小愈容易经胎盘转运到胎儿，离子化程度愈高愈不容易通过胎盘。孕早期滥用药物尤其是有致畸危险的药物(如庆大霉素、激素、安乃近、六神丸、氯丙嗪、感冒通等)发生缺陷儿危险性极大。

(三)药物的剂量

小剂量药物对胎儿机体损害多为暂时性，大量有害药物可致胚胎死亡。药物致畸的剂量是介于胎儿受到暂时损害和导致死亡的剂量之间;在多数情况下，致畸的剂量范围是狭窄的。孕期长期服用某种药物可能使相关的酶增加，继而使药物在体内的量降低;重复应用某种药物，由于代谢活力减退或药物的蓄积，可导致致畸作用的加强。

(四)用药时间的长短

用药的持续时间延长和重复使用，会加重对胎儿的损害。

(五)孕妇吸收能力

通过实验证实，不仅从妊娠开始，母亲服药对胎儿会有影响，在妊娠之前，父母用药或接触有毒物质及放射线时都可对胎儿造成不良影响。有报道说:母亲孕前腹部接受X线照射后，如果马上受孕，出生的孩子常会发生色盲。患癫痫病的父亲服用抗癫痫药物后，不仅精子可显示带有抗癫痫药物，受孕后的孩子也会受到不良影响。有些药物或物质特别容易使某些器官或组织受损，放射线则引起小头畸形。孕妇应用同样的药物，而胎儿的结局可完全不同，这与胎儿遗传素质有关。