第三节　胚胎、胎儿发育各阶段对毒物敏感性的区别

受精卵的形成标志新生命的诞生，胎儿在出生前的发育可以分为两个阶段:胚期与胎期，全程266天，妇产科临床计算妊娠时间，一般从末次月经算起，因此从末次月经算起则为280天。受精后6周(妊娠8周)是胚胎(embryo)早期发育阶段或叫胚期，从受精后第7周(妊娠第9周)以后到出生前称为胎儿期或叫胎期。

一、胚胎期

胚胎期或胚期是指受精卵着床后至器官形成，为各个特定器官的形成期，对致畸刺激最敏感，受致畸原的影响可引起各种畸形。胚期可分为以下几个时期。

(一)妊娠前阶段(生殖细胞形成期)

妊娠前阶段指男女生殖细胞发育成熟至配子发生受精的时期。生殖细胞(reproductive cell)指雌性的卵子(ova)和雄性的精子(spermatozoa)，受精前称为配子(gametes)。当有害因素具有亲性腺作用时，直接对生殖细胞(配子)产生影响;即影响精子的生成及卵子的发育，或引起遗传损伤。如使生殖细胞减数分裂的染色体在数目和结构上发生改变，导致遗传突变、抑制受精，或导致不孕、或受孕障碍;或使受精卵发育异常而影响着床，导致发生未被觉察的流产。

卵细胞在出生时数目即已固定，不伴有进一步复制;女性第一次减数分裂开始于胚胎期，最早在青春期、最晚至绝经前分裂才完成。在青春期前，所有的初级卵母细胞停滞在双线期，并且可长达45～55年之久。而男性在青春期才开始精子发生，持续存在整个生命期;精子的发生期无减数分裂的长期停滞，整个过程大约2周即可完成。当毒性化学物质主要影响细胞分裂时，对成年男性生殖细胞影响最大。化学物质对非复制细胞发生作用时，对有限卵母细胞群的毒性效应可能最大。可使生殖细胞总数下降的化学物质，由于受损伤的细胞不能复制，对女性的影响更为突出。

妊娠前生殖细胞遭受有害因素作用，如男性因职业接触有害物质，而使妻子发生自然流产或子代出生缺陷，一般可通过两种途径;一为通过被携带至家中的污染物，如通过污染了的工作服而使妻子受到污染;或男性生殖细胞受到污染物的损伤，受精时有缺陷的生殖细胞(精子)将缺陷遗传给胎体，影响了胚胎的发育而导致自然流产发生。

(二)胚胎期

胚胎期发育主要包括卵裂、囊胚形成和植入、三胚层形成和分化。孕3～8周是胚胎发生期，此时病毒感染可导致胚胎细胞染色体直接受损伤，或数目减少、或结构异常。轻者胚胎可以继续生长或较同孕龄者慢而小，重者生长停滞、死亡、流产;即使存活也由于感染严重可导致一个或多个器官畸形。

1.胚胎早期(卵裂期、细胞和组织分化前期)

胚胎早期为受精(妊娠2周)至受精后2周(即妊娠4周)的胚胎，卵裂发育至原条形成的过程。受精后第一周为受精、受精卵发生卵裂、胚泡形成到植入。受精卵在输卵管形成后，很快进入分裂称为卵裂，受精后30小时，受精卵(合子)分裂为两个细胞，为二细胞期。受精后40～50小时为4细胞期，60小时后进入12～16细胞期，卵裂产生的细胞为卵裂球，集中在透明带内。由于输卵管蠕动，受精卵逐渐向子宫方向移动，同时继续进行卵裂;受精72小时后(受精后第3日)，出现16个卵裂球，分裂(卵裂)变为与成熟卵细胞大小相差不多、形成桑葚状称为桑葚胚(morula)。桑葚胚在子宫腔内继续分裂，细胞间又逐渐出现小腔，然后融成大腔，形成囊腔，称为囊胚腔或胚泡腔，发育至此的胚胎称为囊胚或胚泡(blastocyst)，也称早期囊胚(blastula)。受精后第4日，早期囊胚进入子宫腔，并继续分裂发育成晚期囊胚。

①受精卵着床的定义:胚泡到达子宫腔2天后(即胚龄5天)，透明带退化消失，受精后第6～7日，晚期囊胚埋入子宫内膜中且被内膜覆盖的过程，称为受精卵着床(nidation)，也称受精卵植入(imbed)。

②受精卵着床的三阶段为定位、粘着、穿透。定位(apposition):受精后第6～7天透明带消失，胚泡附于子宫内膜表面。粘着(adhesion):晚期囊胚粘附在内膜上皮。穿透(penetration):完全埋入子宫内膜中且被内膜覆盖。

③着床必须具备的条件:透明带消失。

滋养层分泌的蛋白酶将子宫内膜溶解形成缺口，胚泡即由此植入，之后开始着床;胚泡壁单层细胞与胚胎营养有关称滋养层，中间大腔为胚泡腔。有一团细胞称为内细胞(胚板，为胚胎的始基)，以后成为胚体。

受精卵发育异常可影响囊胚着床(着床障碍)，如透明带不消失导致胚胎死亡，发生未被觉察的流产，称为隐匿性流产，有人认为孕卵约有50%是在此期流掉的。如胚泡着床，则可影响胚胎的发育，致胚胎死亡而自然流产，或胚胎发育异常而出生有缺陷的婴儿。据报道，多数的异常妊娠，包括95%伴有染色体异常的妊娠，多以自然流产告终。

受精后第二周为胚泡宫内发育，即胚泡的营养层及内细胞团在子宫内膜中发育，内细胞团以后分化为三胚层。部分细胞在分裂中融合形成合体细胞(是执行功能的细胞)，构成外滋养层，另一部分内滋养层细胞形成明显的细胞界限，为细胞滋养层(郎罕氏细胞，是分裂生长的细胞)。滋养层为胎盘绒毛上皮的雏形，将发育为绒毛膜。母体和子体仅隔绒毛上皮、绒毛间质、绒毛毛细血管内壁。内细胞团以后分化为三胚层。

胚泡在子宫内着床至受精后第14天形成原条期间，对致畸原不敏感，即胚胎对致畸因子存在“全或无效应”，致畸因子极少导致先天性畸形;但超过一定阈值以上的物理、化学因素(致畸因子)在卵裂期可引起有丝分裂不分离，引起胚胎死亡，导致隐匿性流产发生。自然流产中，畸形或其他先天异常较正常者高60倍以上。

2.胚胎期(多器官形成期、致畸高度敏感期)

受精后第3周(妊娠满4周原肠胚形成)至受精后满6周(即妊娠满8周)，由内细胞团发育成胚层，胚胎细胞高度分化，为胎体主要器官结构分化发育形成的时期，三个胚层各自形成若干特定的组织和器官，即三胚层的形成和分化。这一阶段细胞分化快，对致畸因子的敏感性最强，胚胎极易受干扰，是致畸的高度敏感期，可造成器官和体形的畸形，能产生较严重的畸形。

胚胎经过两个月的发育，90%人体外形和内部器官系统都已建立，有了上下肢芽，四肢已具雏形;可以辨认出胚胎的头部和眼、耳、鼻、口等主要器官，头的大小几乎占整个胎体的一半。到妊娠8周末胚胎长约2～3cm，重2～2.7g，已初具人形，早期心脏已形成，且有心脏跳动，B型超声仪可以查出胎心。肝脏已能形成含有血红蛋白的红细胞;肾脏也开始形成，神经系统、心血管系统、肢体均已发育，感染风疹可致畸。但生殖器尚未分化，性别尚难确定。

3.三个胚层的分化与形成

①外胚层:内细胞群背侧发育为外胚层，外胚层发育成与外界接触的系统，如神经系统、皮肤表层、毛发、指甲、眼睛的水晶体。外胚层细胞形成神经、发育为神经管，是中枢神经系统的原基。23天分别形成前神经孔和后神经孔，前神经孔的闭合发生在排卵后25天，闭合不全形成无脑儿;后神经管孔的闭合发生在排卵后27天，闭合不全形成脊柱裂。

②中胚层:中胚层分为胚内中胚层与胚外中胚层，一部分中胚层细胞在胚盘尾部与滋养层内的胚外中胚层相连接成为体蒂，是将来发生脐带的始基。中胚层形成体节，人胚先后出现40多对体节，与周围中胚层结合，形成躯干、肌肉、真皮、脏器、循环系统。第一对体节发生后，以后每天约出现3对，到5周末就有42对到44对，即头部4对，颈部8对，胸部12对，腰部5对，骶5对，尾8到10对。体节分别发展为脊柱、皮肤的真皮及皮下组织及躯干肌肉。第三周中期形成血球、血管细胞，以后形成血管、血细胞、淋巴细胞等。中胚层还发生泌尿生殖系统，在胚胎第五周出现中肾脊。其他如结缔组织、软骨和骨骼、横纹肌和平滑肌、肾上腺皮质和脾等也由中胚层形成。

③内胚层:内细胞群腹侧发育为内胚层。内胚层发育为消化、呼吸系统及其有关腺体、脂肪、阴道下段及前段。原始消化管分前、中、后肠，前肠衍化出咽、食管、胃、十二指肠前半部和肝、胰;中肠衍化为十二指肠后半部、空肠、回肠、盲肠、阑尾、升结肠和横结肠的前半部，后肠衍化为横结肠后半部、降结肠、乙状结肠、直肠肛管上段。内胚层还衍生出喉、气管、肺、甲状腺、甲状旁腺、胸腺等实质部分。

4.器官形成期为致畸高敏期

器官形成期这一阶段对致畸作用的感受性最强，受有害因素影响，致畸因子诱发有丝分裂的不分离，则可产生染色体异常，导致先天性畸形;人类大多数先天畸形，大多在此阶段发生。人体发生的不同阶段，有害因素对胚胎发生及胎儿发育的影响有其一定的特点，各类先天畸形的发生，有严密的规律性，即按器官系统分化的顺序不同，于不同时期受致畸原影响时，出现不同类型的畸形。如受精后21～40天，胚胎心脏最易受影响，随后为四肢及眼睛。神经系统的易感期最长，为自受精后第20天直至胎儿娩出。产生何种畸形则取决于不同的致畸因子，以及致畸因子作用时处于哪一个器官的临界时期，即致畸敏感期。

二、胎儿期

胎儿期从受精第7周(妊娠第九周)到出生前(妊娠40周)，是各器官进一步发育渐趋成熟的时期。

1.胎儿期早期

从受精后第7周(妊娠第9周)，至妊娠满12周。此期仍然对致畸原敏感，胚胎发育异常、死亡、导致自然流产;也可引起畸胎与出生缺陷，并可遗传给下一代。当各个器官大致形成以后，其功能或较细微的结构如血管发育尚未完成，仍可发生发育异常，尤其是小脑、大脑皮质、泌尿生殖系统继续分化，因而这部分结构仍然保持对致畸物质的敏感性，致畸形因素仍有作用，可以造成畸形或功能障碍。

图1-1　胚胎各部易受损期示意图

2.胎儿期中、晚期(低度敏感期)

从妊娠满12周至妊娠终止。除中枢神经系统、生殖器官尚未分化完成外，其他器官的分化已基本完成，随妊娠月数的增加，对致畸原的敏感性逐渐下降，虽然少数器官仍可出现形态学上的异常，如某些微生物的感染，可引起脑积水、小眼畸胎。但其他器官、系统受有害因素影响一般不引起畸胎，致畸因子仅能影响生长发育过程，引起生理功能缺陷及生长发育迟缓、出生低体重儿或生后行为发育异常，这些方面一般体查不易发现，故常被忽视。所以在孕期特别要注意孕妇的生活环境和营养的供给，创造一个良好的胎儿生长发育的环境至关重要。

三、围产期及婴儿期(出生后)

出生后发育过程并未结束，而是继续发育，如体格的生长及中枢神经系统、内分泌系统结构和生理机能上的发育成熟等。环境中有害因素的不利影响对新生婴儿甚为敏感，如文献中曾报道，铅作业工人的乳儿，患病率及死亡率高。如此期受外界有害因素影响，常表现为形态、行为或机能的异常、发育迟缓。婴儿也可受环境因素的不利影响，如来自母亲的乳汁或父亲工作环境中带来的污染。

有害因素对胚胎发生、胎儿发育及乳儿健康的影响，依受有害因素作用时胎体的发育阶段不同而有差别，称为生殖毒理的动力学。由于胚胎及胎儿和乳儿对有害因素较成人敏感，故当有害因素的强度(或浓度)对母体尚未出现明显的毒害作用时，已可对胚胎、胎儿及乳儿产生不利的影响。

化学物质能通过胎盘屏障进入胎儿体内，对胎儿直接产生毒性作用，同时也可通过在母亲体内形成的毒性产物间接地对胎儿产生毒性作用，从而影响胎儿的发育。文献报道已有600余种化学物质能透过胎盘传递至胎儿，但多为药物方面的研究，常见毒物如铅、汞、磷、镉、苯、二硫化碳、汽油、一氧化碳、烟碱、有机氯(DDT)等可通过胎盘传递。近年来经由胎盘致癌的问题引起了人们的注意，多数工业发达国家，恶性肿瘤已成为15岁以下儿童死亡的主要原因之一。有人认为，儿童期发现的许多肿瘤，是由于在胎儿时期，母体接触过致癌化学物质所导致。

有些化学物质可使胎盘血管收缩，引起胎盘血流量减少，或对胎盘造成损伤，使胎盘出现组织病理学改变而影响胎儿血液循环及胎盘功能，从而影响胎儿生长发育。此外，胎盘还可能对外源性化学物质进行代谢转化，虽然其生物转化能力低，但不能排除经过生物转化生成的活性代谢产物对胎儿的不利影响。

四、畸形发生方式

根据胚胎发育的规律，各种畸形是由不同的发生方式产生的。

Patten(1957年)曾提出过六种方式:①生长过少;②吸收过少;③吸收过多;④在错误的部位吸收;⑤在异常位置上正常生长;⑥组织或结构的过度生长。

Arey则提出类似的九种方式:①不发育;②发育不全;③发育受阻;④相邻原基粘连;⑤生长过度;⑥错位;⑦错误迁移;⑧不典型;⑨发育不全。

(李增庆)