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出生缺陷的诊断，包括产前诊断(prenatal diagnosis)和产后诊断。产前诊断在减少出生缺陷儿的发生中发挥着重要作用，为胎儿宫内治疗与选择性生育创造了条件。研究的重点多放在产前的早期诊断和预防工作上。而研究的对象也多集中在孕妇和新生儿、婴幼儿身上。

一、产前诊断的定义

产前诊断又称宫内诊断(intrauterine diagnosis)，是指在胎儿出生之前应用各种先进的科技手段，采用影像学、生物化学、细胞遗传学及分子生物学等技术，了解胎儿在宫内的发育状况，例如观察胎儿有无外形畸形，分析胎儿染色体核型有无异常，检测胎儿细胞的生化项目和基因等，对先天性及遗传性疾病做出诊断，以便采取干预措施，进行治疗或选择流产。

二、产前诊断的目的

美国、日本、瑞士等发达国家，对妊娠早期采取实验诊断方法，发现遗传性疾病，以便减低畸胎发生率。①了解胎儿生长发育情况。②诊断胎儿非遗传性疾病，如胎儿窘迫。③进行遗传病携带者的析出和选择性流产，防止遗传病患儿的出生。

三、产前诊断适应征

(1)年龄≥35岁的孕妇。

(2)夫妇双方中有染色体异常者。

(3)有染色体异常患儿史。

(4)测定胎儿性别，协助诊断Χ连锁遗传病。

(5)诊断血液系统疾病。

(6)有分娩神经管畸形儿史。

(7)有原因不明流产、死胎、死产和多发性畸形儿史。

(8)先天性代谢病患儿史。

(9)孕早期接触致畸因素者。

四、产前诊断方法

(一)产前诊断方法的水平

染色体核型分析，标本来源可有绒毛、羊水、脐血或胎儿组织。

用DNA分子杂交限制性内切酶谱分析、限制性片段长度多态性连锁分析、聚合酶链反应(PCR)行体外扩增特异性DNA片段等方法进行先天缺陷的产前诊断。

(二)产前诊断方法的分类

1.观察胎儿外形

利用B超、胎儿镜、磁共振等观察胎儿体表畸形。

2.染色体核型分析

利用羊水、绒毛细胞或血细胞培养，检测染色体病。

利用DNA分子杂交、限制性内切梅、PCR技术检测DNA。

4.检测基因产物

利用羊水、羊水细胞、绒毛细胞或血液进行蛋白质、酶和代谢产物检测，诊断胎儿神经管缺陷、先天性代谢疾病等。

五、常用产前诊断技术

(一)B型超声显像技术

在产前诊断中，最广泛使用的、对母子均无创伤的技术是超声波诊断，检查设备也从B型超声发展到两维图像、M-型扫描、脉冲和持续波型的多普勒分析、彩色流体图，乃至三维图像分析等多种先进设备。超声产前诊断是产前诊断的重要内容之一，它包括对胎儿生长发育的评估、对高危胎儿在超声引导下的标本采集和对某些先天性缺陷的诊断。

磁共振显像为彻底摆脱X线损伤的全新扫描技术，能从任何方向截面显示解剖病变，诊断效果优于CT。12.5MH2经宫颈导管式探头，观察5～8周胚胎发育。MRI可用于早孕胚或中晚妊娠的产前诊断。

这是近年开展的一项新的诊断方法。B型超声检查对在子宫腔内经常变换位置的胎儿心血管系统畸形，不能做出正确判断。实时定向M型超声心动图、胎儿心动图能正确显示胎儿心脏结构和功能，对高危胎儿先天性心脏畸形的宫内诊断，或因孕妇或胎儿患病所致的心脏并发症行宫内治疗已成为可能。

作为产前诊断项目，应在妊娠16周以后，此时胎儿各主要脏器已能清晰显示。能观察到胎儿体表及脏器有无畸形，观察胎儿颅骨是否完整。有下列情况者可帮助临床诊断:若探不到清晰的外形光滑的圆形环状回声调节——无脑儿。胎儿颅骨部分缺如，看到脑膜凸出在羊水中漂浮调节——脑膜膨出。脑室明显增大调节——有助于诊断胎儿脑积水。脊膜呈囊状物膨出调节——胎儿脊柱裂。测量胎儿双顶径值及胎儿股骨长的比例调节——间接诊断胎儿是否侏儒。检查胎肾大小、膀胱充盈度调节——先天性泌尿系统畸形。胎儿腹壁是否平整调节——脐疝或腹部裂。有无胃空泡及肠管是否扩张调节——先天性消化管畸形。

传统的B超机所成图像为二维平面图，而实时四维彩超，不但可以拍摄极为细致的立体、连动的影像，更可以精确筛查腹中胎儿所患的唇腭裂等非常细小的畸形，以及神经管畸形、肢体畸形、心脏畸形等疾病，用于对胎儿进行先天性缺陷和遗传性疾病的诊断与筛查。一旦发现上述疾病，医生就会将胎儿病情及利害关系详尽告知孕妇，再经孕妇夫妻双方决定胎儿的去留。

大部分存活下来的出生缺陷儿如果没有死亡，则造成残疾，给家庭造成的心理负担和精神痛苦是无法用金钱衡量的。根据《母婴保健法》相关规定，除医学上确有需要的(胎儿患有传男不传女或传女不传男的特殊遗传疾病)除外，任何医务人员严禁采用技术手段对胎儿进行性别鉴定。照片或影像经过专业截取与处理的，不会泄露胎儿的性别。拍摄条件:拍摄一张清晰的胎儿写真，必须具备以下四个条件:①有足够的羊水衬托;②限在20周至30周之间的孕妇;③胎儿有良好的胎势，即胎儿正侧面部对着探头;④由经过专业培训的技师亲自拍摄。

(二)孕早期绒毛组织采取术

早孕期绒毛诊断可替代中孕期羊水诊断。对HCMV感染孕妇的胚胎或绒毛组织进行染色体分析对评价胚胎进一步发育可能受累的风险和优生优育具有重要的临床意义。

遗传性疾病、代谢缺陷性疾病、宫内感染性疾病等需要进行产前诊断且妊娠6～9周者。绒毛来源于胚胎组织的一部分，是胎儿的附属物，能反映胎儿的遗传特性。

妊娠6～9周为宜。妊娠10周后，胎盘形成，胚外体腔消失，易误入羊膜囊内。

①盲吸法;②超声引导下抽吸法

染色体核型分析、酶活性测定、性染色质检查测定胎儿性别、提取DNA做基因诊断，绒毛活检的优点:诊断结果比检测羊水的结果早2个月。若发现染色体异常或确定性别，可在妊娠早期行人工流产终止妊娠。

流产、宫内感染、羊水渗漏、羊膜带综合征、母儿血型不合(Rh因子)致敏、胎盘病变等。

宫腔冲洗收集脱落的滋养细胞也已成为一种安全、可靠的孕早期产前诊断新途径。可行胚胎植入前诊断。1989年Handyside首先报道，在受精卵阶段获取1～2个胚胎细胞，以DNA扩增作性别测定。取标本方法可用宫腔灌浇、体外受精卵进行极体活检、卵裂球活检、胚泡活检等。

(四)羊膜腔穿刺术行羊水检查

①胎儿成熟度的测定:处理高危妊娠时，为降低围产儿死亡率，引产前需了解胎儿成熟度，结合胎盘功能测定，选择分娩的有利时机。②先天异常的产前诊断:包括性连锁遗传病携带者，于孕期确定胎儿性别时;35岁以上的高龄孕妇易发生胎儿染色体异常;前胎为先天愚型或有家族史者;前胎为神经管缺陷或此次孕期血清加胎蛋白值明显高于正常妊娠者;孕妇有常染色体异常、先天代谢障碍、酶系统障碍的家族史者。③疑为母儿血型不合需检查羊水中血型物质及胆红素。④检测胎儿有无宫内感染。

①曾有过先兆流产或先兆早产者;②发热或局部皮肤感染者。

①母体损伤:出血与血肿。②损伤胎儿、胎盘及脐带。③羊水渗漏。④流产或早产。⑤宫内感染。

①妊娠16～20周诊断出生缺陷或确定胎儿性别，此时在腹壁易扪清子宫，羊水量相对较多，容易抽取，不易伤及胎儿。②妊娠末期测定胎儿成熟度及疑为母儿血型不合。

5.羊水标本的判断

正常羊水:妊娠早期为无色澄清液体;妊娠晚期因混有胎脂、脱落上皮等有形成分为乳白色;若混有胎粪为黄绿色或深绿色，是胎儿窘迫的征象;金黄色羊水内胆红素过高提示母儿血型不合;羊水黄色粘稠能拉丝为胎盘功能减退或妊娠过期;羊水混浊呈脓性、有臭味为羊膜腔内明显感染。

6.羊水标本的处理

羊水离心，取上清液，行生化检查。取沉渣:中期妊娠——羊水细胞做染色体核型或先天代谢性缺陷病检查;晚期妊娠——做含脂肪细胞及其他有形成分的检查。

(1)先天异常的检查(妊娠中期)。

染色体异常:羊水细胞培养做染色体核型分析。先天性异常:羊水细胞培养后各种酶测定。基因病:羊水细胞提取胎儿DNA，针对某一基因做直接或间接分析或测定。

(2)预测胎儿性别:检查羊水中的性染色质或性染色体。

(3)胎儿成熟度的检查(妊娠晚期)。

①胎儿肺成熟度的检查:卵磷脂与鞘磷脂比值(L/S)测定、羊水震荡试验、磷脂酰甘油(PG)测定。②胎儿肾成熟度的检查:羊水肌酐值。③胎儿肝成熟度的检查:羊水胆红素值。④胎儿皮肤成熟度的检查:脂肪细胞。

(4)羊水上清液的生化测定:甲胎蛋白(AFP)、雌三醇。

(5)预测胎儿血型:如ABO血型不合。

(6)检测宫内感染，绒毛、羊水、脐血免疫学测定或PCR检测。

(7)协助诊断胎膜早破。

(五)胎儿镜检查

胎儿镜检查(fetoscopy)是用直径很细的光学纤维内镜经母体腹壁穿刺，经子宫壁进入羊膜腔，观察胎儿、抽取脐血、取胎儿组织活检及对胎儿进行宫腔内治疗的方法。

观察胎儿有无明显的体表先天畸形，如面部裂、多指(趾)、并指(趾)、脐疝、脑脊膜膨出、外生殖器异常等。抽取脐血;诊断有无宫内感染;取胎儿组织活检:皮肤活检可发现大疱病、鱼鳞病;肝活检;B超辅助下宫内治疗:宫内输血;脑积水或泌尿道梗阻可导管引流。

①存在有出血倾向;②先兆流产或稽留流产;③阴道、盆腔或宫腔内有感染;④合并有严重妊娠期并发症;⑤子宫极度前倾屈或后倾屈而无法复位者。

妊娠15～22周、妊娠15～17周，羊水达足够量，胎儿也较小，适宜观察外形;妊娠18～22周，羊水继续增多，脐带增粗，适宜做胎血取样;妊娠22周后，羊水透明度下降，不利于观察。

(六)脐静脉穿刺取胎血检测

胎盘穿刺术，B超指引经母腹壁采胎脐血。妊娠18～20周，在B超引导下经孕妇腹壁穿刺采集胎儿脐静脉血，对胎儿进行产前诊断和宫内治疗。

①胎儿染色体核型分析;②诊断胎儿血液疾病;③评价胎儿宫内缺氧，脐血查胎儿血红蛋白、pH值等;④诊断胎儿宫内感染:脐血血清查TORCH;⑤某些遗传代谢缺陷、基因异常的产前诊断;⑥用于胎儿宫内治疗:宫内输血或药物治疗。

近期:脐带或胎盘穿刺点出血、感染，胎血进入母体血循环;远期:流产、早产、死胎。

(七)非侵袭性产前诊断技术

可用孕妇外周血，行胎儿细胞分离纯化，得到滋养叶细胞、胎儿淋巴细胞、有核红细胞。母体筛查:血清IgM(+)，表示现行感染。IgG(+)，示既往感染。IgM(+)及IgG(+)为复发感染。IgG升高4倍以上为复发感染。先天愚型三联筛查(孕16～20周\AFP\uE₃)，母体外周血单个核细胞携带有胎儿的全部遗传信息，提取单个核细胞进行基因诊断、性别鉴定等。

美国研究人员发表研究报告说，现在有了一项新技术，可以经由对母亲血样的检验，测出胎儿是否有异常，而不需要使用可能会对妊娠造成危险的侵入式检查方法。这项新的实验室测试使用了甲醛来稳定从母亲体内采集的血液细胞样本的表膜，进而增加了可供检测的DNA的数量。如果没有经过这种稳定措施的处理，样本中的DNA就常常会在收集、运送和处理过程中被损坏，这个问题常使医生们在使用血液样本检验辨识脊柱裂等异常病症时受到许多限制。这种测试方法是由马里兰州的私人生物技术公司Ravgen所开发。研究者们在《美国医学会期刊》(Journal of the American Medical Association)上发表了研究论文。在这项测试中，未经处理的血样里的自由胚胎DNA平均只有7.7%，而在处理过的样本中，这个数字在20%以上。如果自由胚胎DNA的含量较高，就可以更容易地诊断出染色体是否有异常，这种技术能“为非侵入式产前诊断的发展提供一个坚实的基础”。休士顿贝勒医学院(Baylor College of Medicine)的研究人员表示，这些发现具有重大的临床价值:“对这些发现进行临床应用的进一步研究，将可以通过血液检测，发现白血病等病症，而不需要采集骨髓样本。”

(八)孕妇血清甲胎蛋白筛检(母生化测定)

神经管缺陷时AFP明显上升，12周内早孕时明显下降，要注意染色体异常如21、13、18三体、Turner征等。Ea如下降，要注意有无染色体异常。

(九)羊膜腔胎儿造影

这是一种显示羊水中胎儿轮廓的造影法。先行羊膜腔穿刺，将40%碘化油(脂溶性造影剂)20ml和76%乏影葡胺(水溶性造影剂)40～60ml同时注入羊膜腔内，行X线摄片，能诊断胎儿体表畸形和胎儿消化道畸形。

六、出生缺陷的产后诊断

出生后感染诊断:脐血、新生儿血、尿标本，如二周内IgM(+)为宫内感染;二周后为生后感染。病史、症状、体检:有蛋白尿、青紫、黄疸、呼吸困难、呕吐、腹胀或尖叫不安、抽动痉史需与下列疾病鉴别。

(一)新生儿败血症

抵抗力弱，败血症不典型，对细菌缺乏抵抗力，容易发生皮肤感染，而且感染后容易迅速扩散造成败血症。

(二)新生儿吸入性肺炎

这是常见的肺部感染性疾病，由于吸入羊水引起。体温不升(少数有发热)，两肺可有湿备式发音。

(三)新生儿肺透明膜综合征

新生儿肺透明膜综合征(hyaline membrane disease)又称新生儿呼吸窘迫综合征，多见于早产儿、孕妇患有糖尿病或妊娠中毒症的新生儿，出现进行性呼吸困难和青紫。病理变化的特征是肺泡壁及细支气管壁上有嗜红的透明膜，伴有肺不张。

缺O₂型:其血液由毛细血管渗出，在产前、产后、产程中和出生后都可能发生。以早产儿为多，体重减轻，对缺氧耐受减轻。损伤型在生产过程中发生。核黄症(kernicterus):指高胆红素血症合并有脑神经损害的疾病。

(五)中枢神经感染

化脓性脑膜炎:症状不典型，血压增高，及脑膜刺激症状出现晚，易误诊，早期症状有拒食、吸乳无力、呕吐、嗜睡或烦躁。在产后诊断中，新生儿筛查包括听力筛查是早期诊断的主要手段。通过手术、病理检查、死胎、死产和死亡新生儿的尸体解剖有助于许多复杂畸形的确诊。如胎盘胎膜和脐带的细致检查可为出生缺陷的诊断及应用研究提供线索，如单脐动脉与先天内脏畸形有关，普查单脐动脉可为进一步查找内脏畸形提供线索;胎盘水肿为胎儿水肿的常见现象(其重量超过胎体体重的1/6)。

七、出生缺陷的预防与治疗

加强孕产妇保健管理，提高孕产妇保健管理率和住院分娩率。要特别加强对高危孕产妇的管理，实行定期随访、定期检查，住院分娩。不能住院分娩的孕妇应当由经过培训合格的接生人员实行消毒接生。防止滞产、感染、产伤、出血和窒息，加强高危孕妇的产时监护和产程处理。特别要加强乡镇卫生院产科建设。提高接产技术，建立逐级转诊制度。减少产伤和新生儿窒息发生。积极做好高危孕产妇、新生儿的转诊与急救工作。逐步控制环境因素对胎儿健康的危害，工矿企业要严格执行国家规定的环境卫生标准。根据《女职工劳动保护规定》，加强妇女的劳动保护，要改善女职工劳动条件，不得安排孕产期、哺乳期女职工从事有毒有害作业。

孕早期积极筛查，提高产前诊断水平，开展新生儿筛查(包括听力筛查)等手段做到出生缺陷的早期诊断、早期处理、早期胎儿宫内治疗。在缺碘的地区，开展对孕产妇碘营养水平的检测工作，在医生指导下，对确需补碘的孕产妇及儿童进行科学补碘。

开展对围产期缺血缺氧性脑损伤、新生儿窒息致残、产后出血、孕期疾病和用药对胎儿生长发育影响、环境和营养因素对胎儿及儿童生长发育影响及简便易行的尿碘、血铅检测方法等科学研究。